Ифосфамидтік энцефалопатия кезіндегі метилен көгі: дәлелдерге шолу

Ифосфамид — онкологияда кең қолданылатын алкилдеуші препарат; ол саркома, лимфома, жатыр мойны обыры, өкпе обыры және басқа да қатерлі ісіктер кезінде пайдаланылады. Пациенттердің аз бөлігінде ол алаңдатарлық жағдай туындатады: инфузия басталғаннан бірнеше сағаттан бірнеше күнге дейінгі аралықта пациенттің санасы шатасып, ол қозады, ұйқышыл болады, кейде айқын психоз байқалады немесе сыртқы әсерге жауап бермей қалады. Бейнелеу зерттеулері әдетте қалыпты нәтиже көрсетеді. Содан кейін, көп жағдайда, препарат тоқтатылған соң бірнеше күн ішінде бұл көріністер басылады. Онкологтар мұны ифосфамидтен туындаған энцефалопатия деп атайды. Оның болжап болмайтын сипаты — 1990-жылдары көк бояғыштың осы жағдайды қайтарғаны туралы есептің аурухана бөлімшелерінде әлі күнге дейін талқылануының себебі.

Бұл мақала нақты бір сұраққа жауап береді. Метилен көгі осы энцефалопатияны емдей ме немесе оның алдын ала ма және дәлелдер қаншалықты сенімді? Қысқаша жауап: шұғыл емнен кейінгі жақсару туралы оқиғалар әсерлі, бірақ дәлелдер әлсіз, ал алдын алу жөніндегі дәлелдер одан да әлсіз. Бұл айырмашылық маңызды, өйткені сөз үйде қоспа қабылдау туралы емес, ауруханада қысым жағдайында қабылданатын шешім туралы болып отыр.

Энцефалопатия қалай көрінеді

Симптомдар әдетте ифосфамид инфузиясы кезінде немесе одан кейін көп ұзамай басталады: бағдардан жаңылу, мазасыздық, елестеулер, ұйқышылдық, кейде құрысулар немесе кома. ЭЭГ жиі ми белсенділігінің диффузды баяулауын көрсетеді. Жоғары дозалар, жылдам инфузия, бүйрек қызметінің нашарлығы, альбуминнің төмен деңгейі, бұрыннан бар ми ауруы және қатар қолданылатын тыныштандырғыш дәрілер қауіпті арттырады. Көптеген эпизодтар тек демеуші емнің өзімен бір–үш күнде басылады, дегенмен ауыр немесе ұзаққа созылған жағдайлар да болады, ал ифосфамидті қайта енгізу эпизодтың қайталануына әкелуі мүмкін.

Метилен көгі туралы кез келген есепті оқымас бұрын аурудың осы табиғи ағымын түсіну қажет. Сананың шатасуының екінші күні берілген дәріден кейін үшінші күні сауығу байқалса, дәрінің еш әсері болмаған болуы да мүмкін. Төмендегі әрбір тұжырымды өздігінен қалпына келу мүмкіндігімен салыстырып бағалау керек.

Метилен көгін қолдану идеясы қайдан шықты

1994 жылы Берндегі бір топ ифосфамид қабылдаған пациенттердің несеп талдауларында митохондриялық электрон тасымалының сирек тұқым қуалайтын бұзылысына ұқсас өзгерістерді, соның ішінде глутар қышқылы мен саркозиннің артық мөлшерін анықтағанын хабарлады. Олар Lancet журналындағы қысқа есепте метилен көгінен кейін энцефалопатияның тез басылғанын сипаттады. Кейінгі механизмдерге арналған шолу бір емес, бірге әсер ететін үш механизмді ұсынды.

Біріншіден, ифосфамид бауырда ыдырап, көп мөлшерде хлорэтиламин түзеді. Ол цистеинмен қосылып, тиализин кетимині деп аталатын күкіртті циклдік қосылыс қалыптастырады. Бұл қосылыс митохондрияның тыныс алу тізбегіндегі флавопротеиндерді тежеп, NADH-тың қалыпты тотығуын бөгейді. Метилен көгі баламалы электрон акцепторы ретінде бөгелген кезеңнің орнын баса алады. Бұл негіздеме оны бұрын глутарлық ацидурияның кейбір түрлерінде қолдану тәжірибесінен алынған.

Екіншіден, бөгелген тотығу-тотықсыздану тізбегі мен ифосфамид метаболизмінен туындайтын артық альдегид жүктемесі NAD-тың NADH-қа қатынасын төмендетеді. Бұл альдегидтердің шығарылуын және глюкоза түзілуін бұзады. Метилен көгі NADH-ты қайтадан NAD-қа тотықтырып, осы тепе-теңдіктің бір бөлігін қалпына келтіреді. Оның жасушаларға болжамды өзге әсерлерінің көбінің негізінде де дәл осы тотығу-тотықсыздану кезіндегі электрон тасымалдау қасиеті жатыр. Метилен көгінің электрондарды қалай тасымалдайтыны туралы жалпы қағиданы осы нақты клиникалық қолданудан бөлек түсінген жөн.

Үшіншіден, метилен көгі хлорэтиламинді хлорацетальдегидке айналдыратын амин оксидаза ферменттерін тежейді. Хлорацетальдегид — ифосфамид қабылдаған пациенттердің плазмасында бос күйінде табылатын, жүйке жүйесі мен бүйрекке тікелей уытты әсер ететін метаболит. Хлорацетальдегидтің аз болуы кейінгі зақымданудың да аз болуын, соның ішінде оқшауланған митохондрияларда көрсетілген май қышқылдары тотығуының бұзылуы төмендеуін білдіреді.

Бұл механизм қисынды және әдеттегіден егжей-тегжейлі сипатталған. Қисындылық дәлелденгендікке тең емес, бірақ ол онкологтардың алғашқы жағдайларды неге байыппен қабылдағанын түсіндіреді.

Шұғыл ем туралы есептер: жылдам әсер, бірақ бақылау жоқ

Ең көп сілтеме жасалатын жағдай — 1995 жылы жарияланған, жатыр мойны обыры бар 68 жастағы әйел туралы есеп. Оған 24 сағат ішінде дене бетінің әр шаршы метріне 5 g ифосфамид берілгеннен кейін санасы шатасып, қозу пайда болған. КТ нәтижесі қалыпты болған, ал ЭЭГ диффузды баяулауды көрсеткен. Оған бес минут ішінде көктамыр ішіне 50 mg метилен көгі енгізілген, ал он минут ішінде сергек күйге келіп, ойы мен сөзі бірізді болғаны сипатталған. Он минут табиғи ағыммен салыстырғанда әлдеқайда қысқа мерзім, сондықтан осы жалғыз жағдайға соншалықты үлкен мән берілді.

Кейінгі жағдайлар серияларындағы нәтижелер мұншалықты әсерлі емес. Ифосфамид қабылдаған 52 пациентті қамтыған ретроспективті серияда 12 пациентте 2-дәрежелі немесе одан ауыр энцефалопатия дамыған. Олардың сегізіне күніне алты рет көктамыр ішіне 50 mg метилен көгі берілген. Төртеуі 24 сағат ішінде толық қалпына келген, соның ішінде бір ауыр жағдай шамамен бір сағатта басылған; тағы екеуі 48 сағатқа дейін, қалған екеуі 72 сағатқа дейін қалпына келген. Бірақ ем алмаған төрт пациенттің бәрі де 48 сағат ішінде қалпына келгенін авторлардың өздері хабарлаған. Балалардағы 15 жағдайды қамтыған серияда ем алған бес баланың тек біреуінде ғана айқын пайда байқалған. 2018 жылы жарияланған, әр төрт сағат сайын 50 mg алған екі ересек пациенттің жағдайы тек 12–16 сағаттан кейін жақсара бастаған және екі–үш күннен кейін бастапқы деңгейіне оралған. Бұл мерзімдер демеуші ем кезіндегі мерзімдерден ерекшеленбейді.

2020 жылғы әдебиет шолуында метилен көгімен емделген, жарияланымдарда сипатталған 38 пациент есепке алынған; олардың шамамен төрттен үшінде оң жауап болғаны айтылған. Жылдам қалпына келу туралы жиі жазылатынын, ал баяу қалпына келу туралы көбіне жарияланбайтынын еске түсіргенге дейін бұл көрсеткіш сенімді көрінеді. Жарияланымдық бұрмалау клиникалық жағдайлар жинақтарын шынайы көріністен жақсырақ етіп көрсетеді.

Дәлелдер кестесі: зерттеу түрлерін ажыратыңыз

Төмендегі кесте — осы шолудың өзегі. Жеке клиникалық жағдайлар тек болжам ұсына алады; бақылау тобы жоқ сериялар тек сипаттай алады; ал бұл сұрақ бойынша тиімділікті бағалайтын рандомизацияланған зерттеулер жоқ.

Дәлел деңгейі	Зерттеу	Зерттеу түрі және пациенттер	Метилен көгін қолдану режимі	Нәтиже
Клиникалық жағдай туралы есеп	Kupfer және әріптестері, Lancet 1994	Алғашқы емдеу жағдайы және бір профилактика жағдайы; глутарлық ацидурияға ұқсас биохимиялық көрініс	Емдеу: 50 mg IV; профилактика: ішке қабылдау	Жағдайдың тез басылғаны хабарланған; екінші пациентте препаратты қайта енгізгенде қайталану болмаған
Клиникалық жағдай туралы есеп	Zulian және әріптестері, N Engl J Med 1995	Жатыр мойны обыры бар 68 жастағы әйел; 24 h ішінде 5 g/m2 ифосфамид берілгеннен кейін сананың шатасуы	5 min ішінде 50 mg IV, 1 пайыздық ерітінді	10 min ішінде сергек күйге келіп, ойы мен сөзі бірізді болған
Клиникалық жағдайлар сериясы, ем алмағандармен салыстырылған ретроспективті зерттеу	Pelgrims және әріптестері, Br J Cancer 2000	Ифосфамид қабылдаған 52 пациент; 12-сінде 2-дәрежелі немесе одан ауыр энцефалопатия; 8-і ем алған, 4-еуі алмаған	Емдеу: күніне алты рет 50 mg IV; профилактика: 3 пациентке күніне төрт рет 50 mg	Ем алғандар: 8-дің 4-еуі 24 h ішінде, бәрі 72 h ішінде қалпына келген. Ем алмағандар: 4-еуі де 48 h ішінде қалпына келген
Клиникалық жағдайлар сериясы	Turner және әріптестері, Clin Oncol 2003	4 жедел жағдай, кейін 2 пациентке профилактика берілген	Көбіне күніне үш рет ішке 50 mg	24 h ішінде айқын жақсарғаны хабарланған; профилактикамен препаратты қайта енгізгенде ағымы жеңілірек болған
Балалардағы клиникалық жағдайлар сериясы	Dufour және әріптестері, Arch Pediatr 2006	Балалардағы 15 энцефалопатия жағдайы	Емдеу: әр 4 h сайын 50 mg IV; профилактика: әр 6 h сайын	Ем алған 5 пациенттің 1-еуінде пайда бар деп бағаланған; профилактика алған 2 пациенттің 2-еуінде де қайталану болмаған
Фармакокинетикалық зерттеу, тиімділік бойынша бақылау тобы жоқ	Aeschlimann және әріптестері, Drug Metab Dispos 1998	Ифосфамид, месна және этопозид қабылдаған, өкпе обыры бар 9 пациент	Химиотерапия алдындағы кештен бастап күніне үш рет ішке 50 mg	Жақсы көтерілген; ифосфамидтің белсендірілуінде елеулі өзгеріс болмаған; жүйке жүйесін қорғайтын әсері мәлімделген, бірақ бақылау тобы жоқ
Профилактикаға бағытталған ретроспективті зерттеу	Sweiss және әріптестері, Drug Safety 2008	Жоғары дозалы ифосфамид алған 19 пациент; 8-інде энцефалопатия болған; 5-еуіне препарат профилактикамен қайта енгізілген	Профилактикалық метилен көгі, режимдер әртүрлі болған	Профилактикамен препарат қайта енгізілген 5 пациенттің бәрінде энцефалопатия қайта дамыған
Циклдерді ретроспективті салыстыру	Richards және әріптестері, J Oncol Pharm Pract 2011	Метилен көгі, тиамин немесе альбумин профилактикасы бар және профилактикасыз 166 цикл	Әртекті профилактика	Энцефалопатия профилактика жүргізілген циклдердің 21.1 пайызында, профилактикасыз циклдердің 8.4 пайызында байқалған; ем тағайындау көрсетілімдеріне байланысты бұрмалау ықтимал
Ретроспективті серия	MD Anderson орталығындағы балалар мен жас ересектер сериясы, 2025	Энцефалопатиясы бар 24 пациент; 20-сы метилен көгін алған	Көбіне әр 6 h сайын 50 mg IV, дозалар санының медианасы — 5	20 пациенттің 19-ы 24–120 h ішінде қалпына келген, ем алмағандармен салыстыру жоқ; профилактикамен препарат қайта енгізілген 5 пациенттің 3-еуінде қайталанған

Нәтижелер бағанын жоғарыдан төмен қарай оқысаңыз, тұрақты үлгі көрінеді: алғашқы әсерлі жеке оқиғалардан кейін іріктеме көлемі ұлғайып, салыстырулар пайда болған сайын нәтижелер баяуырақ әрі біркелкі емес бола түседі. Бұл — шынайы әсері бар болса да, оның көлемі шағын болатын араласуға тән белгі.

Профилактика дәлелдермен расталмайды

Алдын алу туралы тұжырым бөлек қорытындыны қажет етеді, өйткені ол іс жүзіндегі дәрі тағайындауға ықпал етеді. Берндегі алғашқы тәжірибеде ифосфамидті ішке қабылдаумен бірге күніне үш рет 50 mg метилен көгі қолданылып, нейроуыттылық байқалмағаннан кейін, бірнеше орталық ифосфамидті қайта енгізу кезінде метилен көгімен профилактика жүргізіп көрді. Нәтижелер әркелкі. Кейбір пациенттерде препарат қайта енгізілгенде эпизодтар жеңілірек өткен немесе мүлде болмаған; басқа серияларда профилактикаға қарамастан препарат қайта енгізілген әрбір пациентте энцефалопатия дамыған. Бір ретроспективті салыстыруда профилактика жүргізілген циклдерде энцефалопатия профилактикасыз циклдерге қарағанда жиірек болған. Бұл, өте ықтимал түрде, профилактикаға қаупі ең жоғары пациенттердің таңдалуымен байланысты.

Нұсқаулық авторлары мұны назарға алған. Еуропалық онкология және неврология қоғамдарының нейроуыттылық жөніндегі бірлескен нұсқаулығы бақыланатын зерттеулер жоқ деген қорытынды жасап, қазіргі дәлелдер негізінде метилен көгін алдын алу немесе емдеу үшін ұсынуға болмайтынын мәлімдеді. Препаратты тағайындау жөніндегі ақпарат пен кейбір мекемелік хаттамалар ұстанымы жұмсағырақ: олар орташа немесе ауыр энцефалопатия кезінде оны қолдануды қарастыруға болатынын айтады. Екі ұстаным да бір деректерді сипаттайды; олардың айырмашылығы — жақсырақ балама болмаған кезде жеке клиникалық оқиғаларға қаншалықты мән беру керектігінде ғана.

Онколог емес адам білуі тиіс мамандандырылған ем жағдайы

Пациенттің жанында қабылданатын әрбір шешімнің негізінде үш практикалық жайт бар. Біріншіден, бұл жағдайда метилен көгі ресми бекітілген көрсетілімнен тыс қолданылады: ауруханада көктамыр ішіне, әдетте симптомдар басылғанға дейін әр төрт–сегіз сағат сайын 50 mg енгізіледі. Бұл үйде қолданылатын ем емес және бұл мақала дозалау нұсқаулығы емес.

Екіншіден, метилен көгі — моноаминоксидаза A тежегіші. Оның серотонинергиялық антидепрессанттармен және кейбір опиоидтермен бірге қолданылғанда серотонин синдромы қаупі туралы қораппен ерекшеленген ескертуі бар. Серотонин синдромы дәл ифосфамидтік энцефалопатияны емдеу кезінде де тіркелген. Гемолиз қаупіне байланысты глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа тапшылығында да оны қолдануға болмайды. Көк ерітіндісі бар кез келген құты ашылмай тұрып, шешім қабылдауда қауіпсіздік пен дәрілік өзара әрекеттесу бейіні және нақты пациентте метилен көгін қолдану қауіпсіз бе деген кеңірек сұрақ ескерілуі тиіс.

Үшіншіден, ифосфамидті тоқтату, сұйықтықпен қамтамасыз ету, электролиттік бұзылыстар мен қатар қолданылатын дәрілерді түзету және сананың шатасуының басқа себептерін жоққа шығару емнің негізі болып қала береді. Метилен көгі қолданылған жағдайда осы негізге қосылады, оның орнын баспайды. Мұнда метилен көгі туралы зерттеуді қалай оқу керектігін білу көмектеседі: есепте бақылау тобы болды ма, энцефалопатияның дәрежесі қалай бағаланды, сол уақытта тағы не өзгерді және қалпына келу уақыты белгілі бір–үш күндік табиғи ағымнан ерекшелене ме деген сұрақтарды қойыңыз.

Қорытынды

Ифосфамидтік энцефалопатия кезінде метилен көгін қолдану қисынды митохондриялық механизмге, жылдам әрі шынымен әсерлі жақсару туралы бірнеше жеке оқиғаға және ем алған әрі ем алмаған пациенттер ұқсас мерзімдерде қалпына келетін неғұрлым көп жағдайлар сериясына сүйенеді. Ауыр немесе ұзаққа созылған энцефалопатияда шұғыл ем ретінде кейбір онкологтар оны баламалардың жоқтығын ескеріп, орынды деп санайды. Күнделікті профилактика ретінде қолдануды дәлелдер қолдамайды. Бұл сұраққа тап болған кез келген адам — пациент, күтім жасаушы немесе клиницист — оны стационарда маман әр жағдайға жеке қабылдайтын шешім ретінде қарастырып, жылдам қалпына келуді дәлел емес, гипотеза ретінде түсінуі керек.