სტატია
Penggunaan metilen biru setiap hari dan jangka panjang: apa yang telah diteliti?
Penelitian belum menetapkan regimen harian metilen biru secara umum untuk orang dewasa sehat. Paparan berulang pada manusia telah diteliti, termasuk uji psikiatri kecil selama enam bulan. Uji yang lebih lama juga ada untuk formulasi terkait tetapi berbeda secara kimia. Tidak satu pun kategori tersebut menetapkan bahwa larutan ritel yang tidak ditentukan aman atau bermanfaat untuk penggunaan tanpa batas waktu.
Pertanyaan yang berguna lebih spesifik daripada “Apakah ada yang pernah menelitinya dalam jangka panjang?” Pertanyaannya adalah: zat apa, diberikan melalui rute apa, kepada siapa, selama berapa lama, dan hasil apa yang diukur?
Baca periode paparan dan tindak lanjut secara terpisah
Periode paparan menjelaskan kapan perlakuan diberikan. Tindak lanjut menjelaskan kapan peneliti memeriksa peserta setelahnya. Tindak lanjut selama tiga bulan setelah lima hari perlakuan tidak berarti pemberian selama tiga bulan. Demikian pula, penelitian yang berakhir ketika tikus berusia 30 bulan tidak selalu melibatkan 30 bulan perlakuan.
Gambar sampul mengilustrasikan perbedaan ini secara skematis. Titik-titiknya bersifat penjelasan, bukan data penelitian yang diukur. Bagan di bawah memberikan durasi aktual dari penelitian terpilih. “Tidak ada tindak lanjut terpisah yang dilaporkan” berarti laporan yang dikutip tidak menetapkan periode observasi tambahan tanpa perlakuan; itu tidak berarti setiap kemungkinan hasil di kemudian hari telah dinilai dan dinyatakan normal.
Bagan durasi penelitian
| Penelitian dan model | Formulasi dan rute | Periode paparan | Observasi atau tindak lanjut | Pertanyaan utama yang diukur |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez dan kolega: pencitraan otak pada orang dewasa sehat | Metilen biru USP, methylthioninium chloride; oral | Satu kali pemberian | MRI awal dan berulang yang dimulai 60 menit setelahnya | Perubahan akut pada aliran darah otak dan jaringan, bukan keamanan kronis |
| Ibarra-Estrada dan kolega: 91 pasien dengan syok septik | Metilen biru dalam saline; infus intravena | Tiga infus harian, masing-masing berlangsung enam jam | Hasil klinis dinilai hingga hari ke-28 | Penggunaan vasopresor, hasil perawatan di rumah sakit, mortalitas, dan efek merugikan |
| Zoellner dan kolega: 42 peserta dengan PTSD | Metilen biru; oral, bersama psikoterapi | Pemberian setelah lima sesi paparan imajinatif harian | Penilaian hingga tindak lanjut tiga bulan | Gejala dan fungsi setelah intervensi gabungan singkat |
| Gureev dan kolega: tikus C57BL/6 | MB pada dua tingkat paparan harian yang dilaporkan; rute pemberian tidak dijelaskan dengan jelas dalam metode | Empat minggu | Pengambilan sampel feses mingguan; pengujian labirin selama lima hari terakhir; tidak ada tindak lanjut pemulihan terpisah yang dilaporkan | Komposisi mikrobioma dan performa labirin |
| Jena dan Chainy: tikus Wistar betina | Metilen biru dalam air minum; oral | 30 hari | Pengambilan sampel akhir darah, hati, dan ginjal | Pengukuran stres oksidatif dan serum terpilih; lima hewan per kelompok |
| Alda dan kolega: 37 peserta dengan gangguan bipolar | Kapsul metilen biru; oral; dosis aktif lebih tinggi dibanding lebih rendah | Crossover 26 minggu: dua periode perlakuan 12 minggu ditambah minggu titrasi dan crossover | Kunjungan rutin selama perlakuan; kognisi dinilai pada awal, minggu ke-13 dan 26 | Gejala suasana hati residual, kognisi, dan tolerabilitas dengan pengobatan yang sudah ada |
| Poudel dan kolega: penuaan tulang pada tikus | MB dalam air minum untuk tikus C57BL/6J betina tua; MB dalam pakan untuk tikus UM-HET3 jantan dan betina | Enam atau 12 bulan pada betina tua; 15 bulan pada tikus UM-HET3, dari usia tujuh hingga 22 bulan | Pengukuran tulang pada titik akhir yang ditentukan; tidak ada tindak lanjut terpisah tanpa perlakuan | Struktur tulang terkait usia, bukan penilaian keamanan manusia yang komprehensif |
| Gauthier dan kolega: 891 pasien dengan penyakit Alzheimer | Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; oral | Periode perlakuan acak selama 15 bulan | Penilaian klinis dan keamanan selama uji | Kognisi, fungsi sehari-hari, dan kejadian merugikan; kontrol LMTM dosis rendah |
| Auerbach dan kolega: tikus F344/N dan mencit B6C3F1 | Metilen biru trihidrat dalam methylcellulose; gavage oral | Dua tahun, lima hari per minggu | Pemantauan kelangsungan hidup dan patologi jaringan hingga penelitian berakhir | Toksisitas kronis dan karsinogenisitas |
Baris-baris ini bukan rekomendasi dosis yang dapat dipertukarkan. Gavage oral memasukkan bahan langsung ke lambung; air minum dan pakan memungkinkan pola asupan yang berbeda. Infus intravena melewati penyerapan usus. Durasi paparan tidak dapat menghilangkan perbedaan tersebut.
Apa yang dapat diketahui dari penggunaan berulang pada manusia
Uji bipolar memberikan informasi yang lebih relevan tentang penggunaan oral metilen biru berulang dibandingkan satu kali pemindaian otak. Namun, hanya 27 dari 37 peserta yang menyelesaikan uji tersebut. Peserta memiliki gangguan bipolar, sudah menerima lamotrigine, dan dipantau selama perlakuan. Perbandingan menggunakan dosis metilen biru yang lebih rendah, bukan plasebo inert. Desain ini tidak dapat menetapkan keamanan penggunaan terus-menerus pada orang sehat atau secara andal menyingkirkan bahaya yang jarang terjadi.
Uji Alzheimer memerlukan pembedaan tambahan. LMTM adalah formulasi methylthioninium tereduksi yang distabilkan dengan counterion berbeda, bukan larutan methylene blue chloride biasa. Durasi 15 bulannya tidak boleh disajikan sebagai 15 bulan pengujian produk metilen biru konsumen. Analisis primer yang telah ditetapkan sebelumnya tidak menunjukkan manfaat pada dosis yang lebih tinggi dibandingkan kontrol dosis rendah. Kejadian merugikan gastrointestinal dan saluran kemih serta penurunan hemoglobin dilaporkan. Observasi yang lebih lama menghasilkan informasi keamanan; hal itu tidak menetapkan ketiadaan risiko.
Apa yang ditambahkan oleh penelitian hewan
Penelitian hewan dapat memeriksa jaringan dan paparan berulang yang akan sulit diteliti pada manusia. Penelitian tersebut juga menunjukkan mengapa hasil yang menguntungkan pada satu ukuran saja tidak mencukupi.
Dalam eksperimen tikus selama 30 hari, peroksidasi lipid hati meningkat sementara ukuran pada ginjal menurun. Beberapa pengukuran antioksidan tidak berubah. Menyebut keseluruhan penelitian sebagai “perlindungan antioksidan” akan menyembunyikan perbedaan spesifik organ ini. Dalam eksperimen mencit selama empat minggu, paparan yang lebih tinggi menghasilkan perubahan mikrobioma yang lebih besar. Penelitian tersebut tidak menetapkan apakah perubahan itu bertahan setelah penghentian.
Paparan yang lebih lama juga tidak secara otomatis menghasilkan manfaat yang dimaksudkan. Eksperimen penuaan tulang tidak mencegah kehilangan tulang terkait usia. Relevansinya terhadap klaim umur panjang bergantung pada titik akhir: morfologi tulang, kelangsungan hidup, dan rentang hidup manusia adalah pertanyaan yang berbeda.
Penelitian kronis National Toxicology Program mengidentifikasi aktivitas karsinogenik dengan tingkat bukti yang berbeda menurut jenis kelamin dan spesies. Makalah terkait selama dua tahun juga melaporkan anemia pada beberapa kelompok yang terpapar. Temuan ini tidak memberikan angka risiko kanker untuk regimen ritel pada manusia. Temuan tersebut memang menyingkirkan anggapan bahwa pemberian pada hewan selama dua tahun dapat diperlakukan sebagai jaminan keamanan tanpa komplikasi. Artikel penjelasan bukti karsinogenisitas membahas temuan tersebut secara terpisah.
Adiksi, putus penggunaan, toleransi, dan siklus
Istilah-istilah ini menggambarkan pertanyaan yang berbeda.
- Adiksi melibatkan gangguan kendali dan penggunaan yang terus berlanjut meskipun menimbulkan bahaya. Penelitian di atas tidak menetapkan adanya sindrom adiksi metilen biru. Penelitian tersebut juga tidak dirancang untuk membuktikan tidak adanya potensi ketergantungan pada pengguna jangka panjang tanpa pengawasan.
- Putus penggunaan berarti sindrom yang dapat direproduksi setelah mengurangi atau menghentikan suatu zat. Saya tidak menemukan bukti terkontrol yang mendefinisikan sindrom putus penggunaan metilen biru yang khas. Kelelahan, kecemasan, atau konsentrasi buruk setelah berhenti merupakan laporan yang perlu diselidiki, tetapi tidak cukup dengan sendirinya untuk mengidentifikasi putus penggunaan. Kekambuhan masalah yang mendasari, zat lain, dan perubahan tidur dapat mempersulit interpretasi.
- Toleransi berarti respons yang berkurang terhadap paparan yang sama seiring waktu. Sensasi subjektif “dorongan” yang memudar tidak mengidentifikasi penyebabnya atau menunjukkan bahwa dosis yang lebih besar sesuai. Uji perlu menggunakan hasil terstandar berulang dan pengukuran paparan untuk menguji klaim tersebut.
- Siklus berarti periode penggunaan dan penghentian zat yang direncanakan. Bukti yang dikutip tidak memvalidasi jadwal yang mencegah toleransi, ketergantungan, atau bahaya kumulatif. Protokol toksikologi hewan lima hari per minggu adalah jadwal eksperimen, bukan rekomendasi siklus untuk manusia.
Hasil pencarian juga dapat membingungkan zat yang sedang diteliti dengan zat yang menyebabkan ketergantungan. Sebagai contoh, eksperimen tentang toleransi dan putus opioid menggunakan metilen biru dalam model sel yang terpapar opioid. Itu bukan penelitian mengenai putus penggunaan metilen biru.
Pertanyaan yang masih belum terjawab
Untuk orang dewasa sehat yang menggunakan metilen biru berulang kali, penelitian yang dikutip tidak menetapkan durasi ketika manfaat tetap bertahan, titik penghentian optimal, jadwal siklus yang tervalidasi, atau tingkat kejadian merugikan tertunda yang dapat diandalkan. Penelitian tersebut juga tidak menetapkan apakah hasil laboratorium jangka pendek yang normal dapat memprediksi keamanan bertahun-tahun kemudian.
Risiko kumulatif dan akumulasi obat saling berkaitan tetapi berbeda. Paparan berulang dapat tetap penting meskipun obat tidak terakumulasi tanpa batas, dan obat baru yang berinteraksi dapat mengubah risiko setelah periode tanpa kejadian. Label intravena PROVAYBLUE saat ini mendokumentasikan interaksi serotonergik serius, risiko anemia hemolitik, dan paparan yang lebih tinggi pada gangguan fungsi ginjal. Label tersebut tidak mengizinkan penggunaan oral tanpa batas waktu.
Untuk keputusan individual, informasi yang berguna adalah formulasi yang tepat, rute, jumlah, frekuensi, tanggal mulai, obat lain, dan gejala apa pun. Tinjau berapa lama metilen biru bertahan di dalam tubuh bersama efek samping dan kontraindikasinya. Riwayat toleransi terhadap penggunaannya merupakan bukti mengenai paparan sebelumnya, bukan jaminan untuk paparan berikutnya.