მეთილენის ლურჯი და პოსტოპერაციული კოგნიცია: ადამიანებზე ჩატარებული კვლევები და ცხოველური მექანიზმები

ხანდაზმული ადამიანები დიდი ოპერაციის შემდეგ ზოგჯერ ისე მკაფიოდ ვეღარ აზროვნებენ, როგორც მანამდე. ოჯახის წევრები ამას ამჩნევენ. კლინიცისტები კი ზომავენ. საკითხავია, იცავს თუ არა ტვინს ანესთეზიის ჩატარების პერიოდში შეყვანილი მეთილენის ლურჯი. ამ საკითხს ორი ტიპის მტკიცებულება ეხება და თითოეული მის სხვადასხვა ნაწილს პასუხობს. ადამიანებზე ჩატარებული პერიოპერაციული კვლევა აღწერს, რა მოხდა პაციენტებთან. ასაკოვანი თაგვების მოდელი კი გვთავაზობს ახსნას, როგორ შეიძლება მოქმედებდეს დაცვა ნეირონების შიგნით. ერთი მეორეს ვერ ჩაანაცვლებს.

პირველი ნაბიჯია ორი შედეგის გამიჯვნა, რომლებსაც ხშირად ერთმანეთში ურევენ.

დელირიუმი და გაზომილი კოგნიტიური დაქვეითება სხვადასხვა ცნებაა

პოსტოპერაციული დელირიუმი ყურადღებისა და გარემოს გაცნობიერების მწვავე, მერყევი დარღვევაა. პაციენტს ერთ საათში ნათელი ცნობიერება აქვს, მომდევნო საათში კი დაბნეულია. საავადმყოფოებში მის გამოსავლენად პაციენტის საწოლთან გამოსაყენებელ ინსტრუმენტებს, მაგალითად 3D-CAM-ს, იყენებენ, ჩვეულებრივ დღეში ერთზე მეტჯერ, რადგან ერთჯერადმა შემოწმებამ შეიძლება ის ვერ გამოავლინოს.

პოსტოპერაციული კოგნიტიური დისფუნქცია სხვა რამ არის. ეს არის სტანდარტიზებულ ტესტებში გაზომილი დაქვეითება თავად პაციენტის წინასაოპერაციო საწყის მაჩვენებლებთან შედარებით; ტესტები მოიცავს მეხსიერებას, ყურადღებასა და აღმასრულებელ ფუნქციას. ტესტირება რამდენიმე დღის ან კვირის შემდეგ ტარდება. პაციენტს შეიძლება ერთი მდგომარეობა ჰქონდეს მეორის გარეშე.

ეს განსხვავება მნიშვნელოვანია, რადგან ამ ორ შედეგს სხვადასხვა ინსტრუმენტით, სხვადასხვა დროს და სხვადასხვა შემფასებელი ზომავს. როდესაც კვლევა ორივე მათგანზე იუწყება, ისინი ორ ცალკეულ დასკვნად განიხილეთ. კვლევითი ლიტერატურის ამგვარი შეფასების პრინციპები განხილულია სტატიაში როგორ წავიკითხოთ მეთილენის ლურჯის კვლევები.

როგორ ჩატარდა ადამიანებზე კვლევა

ადამიანებთან დაკავშირებული ძირითადი მტკიცებულება მოდის ჰუაშანის საავადმყოფოში ჩატარებული ღია რანდომიზებული კვლევიდან, რომელიც 2021 წელს ჟურნალში Journal of Clinical Anesthesia გამოქვეყნდა. მასში მონაწილეობდა 60-დან 80 წლამდე ასაკის 248 პაციენტი, რომლებსაც გეგმური დიდი არაკარდიული ოპერაცია უტარდებოდათ. ნეიროქირურგიული ოპერაციები გამორიცხული იყო; კვლევა მოიცავდა გულმკერდის, ორთოპედიულ, უროლოგიურ და მუცლის ღრუს დიდ ოპერაციებს. ნახევარს ანესთეზიის ინდუქციისთანავე ინტრავენურად შეუყვანეს მეთილენის ლურჯი 2 mg/kg დოზით, 50 mL-მდე განზავებული, 60 წუთის განმავლობაში ინფუზიით. მეორე ნახევარს იმავე განრიგით შეუყვანეს 50 mL ფიზიოლოგიური ხსნარი.

დელირიუმი პირველადი საბოლოო მაჩვენებელი იყო. შემფასებლები 3D-CAM-ით სკრინინგს დღეში ორჯერ, სულ მცირე ექვსსაათიანი ინტერვალით, ოპერაციის შემდგომი 1-დან 5 დღემდე ან გაწერამდე ატარებდნენ. დადებითი სკრინინგის შედეგებს Memorial Delirium Assessment Scale-ით აფასებდნენ. ანესთეზიის შემდგომ აღდგენის ოთახში გამოვლენილი დაბნეულობა ცალკე აღირიცხებოდა, როგორც ანესთეზიიდან გამოსვლის დელირიუმი. კოგნიცია მეორეული საბოლოო მაჩვენებელი იყო: სტანდარტიზებული ტესტების ნაკრებს ოპერაციის წინა დღეს და ხელახლა ოპერაციის შემდგომ დაახლოებით მე-7 დღეს ატარებდნენ. დაქვეითება განისაზღვრა, როგორც სულ მცირე ორ ტესტში ერთ სტანდარტულ გადახრაზე მეტი გაუარესება. ეს ადრეული დაქვეითებაა, რომელსაც ახლა ჩვეულებრივ დაგვიანებულ ნეიროკოგნიტიურ აღდგენას უწოდებენ. სამი თვის შემდეგ მკვლევრებმა სატელეფონო სკრინინგი, TICS-m, გამოიყენეს, თუმცა შესადარებლად წინასაოპერაციო TICS-m-ის საწყისი მაჩვენებელი არ არსებობდა.

ადრეული შედეგები მეთილენის ლურჯის სასარგებლოდ მიუთითებდა. დელირიუმი აღინიშნა მეთილენის ლურჯის ჯგუფის 124 პაციენტიდან 9-ში (7.3 პროცენტი), საკონტროლო ჯგუფის 124 პაციენტიდან 30-თან (24.2 პროცენტი) შედარებით; კორექტირებული შანსების თანაფარდობა იყო 0.24, 95-პროცენტიანი სანდოობის ინტერვალით 0.11-დან 0.53-მდე. ადრეული კოგნიტიური დაქვეითება აღინიშნა 124-დან 20-ში (16.1 პროცენტი), 122-დან 49-თან (40.2 პროცენტი) შედარებით. აღდგენის ოთახში ანესთეზიიდან გამოსვლის დელირიუმის სიხშირე ჯგუფებს შორის მსგავსი იყო — დაახლოებით 18 და 23 პროცენტი. სამი თვის შემდეგ სატელეფონო შეფასების ქულები თითქმის იდენტური იყო (მედიანები 34.5 და 34.0), სტატისტიკური განსხვავების გარეშე.

ამ რიცხვებთან ერთად მათი შეზღუდვებიც უნდა განვიხილოთ. კვლევა აშკარად ღია იყო. ანესთეზიოლოგებმა იცოდნენ, რომელ ჯგუფში იყო პაციენტი განაწილებული, ხოლო მეთილენის ლურჯი შარდს სამი-ხუთი დღით ლურჯ-მწვანედ ღებავს, რამაც შეიძლება პაციენტებსა და შემფასებლებს ჯგუფის ვინაობა გაუმჟღავნოს. კვლევა ერთ ცენტრში ჩატარდა. სათანადო საწყის ტესტირებაზე დაფუძნებული კოგნიტიური დაკვირვება დაახლოებით ერთი კვირა გაგრძელდა; სამი თვის შემდეგ ჩატარებული სატელეფონო სკრინინგი საწყისი მდგომარეობიდან ცვლილებას ვერ აჩვენებს, რადგან საწყისი სატელეფონო ქულა არ არსებობს. ცხრილში აღრიცხული მოვლენები, მაგალითად გულისრევა, ღებინება და თავბრუსხვევა, ჯგუფებს შორის მსგავსი იყო; არცერთ პაციენტთან არ დაფიქსირებულა სეროტონინის სინდრომი ან კლინიკურად მნიშვნელოვანი ჰემოლიზური ანემია. ცხელება უფრო ხშირი იყო მეთილენის ლურჯის ჯგუფში (124-დან 16, 124-დან 3-თან შედარებით). ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა ორივე ჯგუფში გამოვლინდა და ჰეპატექტომიის შემთხვევებს უკავშირდებოდა.

რას ამატებს ასაკოვანი თაგვების მოდელი

ცალკე კვლევა 18 თვის თაგვებზე მექანიზმის საკითხს ეხება და არა კლინიკურ საკითხს. ორმოცდახუთი მამრი C57BL/6J თაგვი სამ, თხუთმეტწევრიან ჯგუფად დაყვეს: მხოლოდ ჟანგბადი; 3-პროცენტიანი სევოფლურანი ორი საათის განმავლობაში; ან სევოფლურანის იგივე ზემოქმედება, რომელსაც ორი საათით ადრე წინ უძღოდა მეთილენის ლურჯის ერთჯერადი ინტრაპერიტონეული ინექცია 5 mg/kg დოზით. სწავლისა და მეხსიერების უნარს მორისის წყლის ლაბირინთით ამოწმებდნენ, ხოლო ჰიპოკამპის ქსოვილში მიტოქონდრიების ფორმასა და მათი დაყოფის მარეგულირებელ ცილებს იკვლევდნენ.

სევოფლურანმა გაზარდა პროტეაზა SENP3-ის დონე, დაყოფის რეგულატორ Drp1-ს მოაცილა მცირე მოდიფიკატორი ცილა (SUMO2/3), გამოიწვია მიტოქონდრიების ფრაგმენტაცია და გააუარესა ლაბირინთში შესრულების შედეგები. მეთილენის ლურჯის წინასწარმა შეყვანამ ამ ჯაჭვის თითოეული რგოლი საპირისპირო მიმართულებით შეცვალა: Drp1-ის ნაკლები დეSUMOილაცია, ნაკლები ფრაგმენტაცია და მეხსიერების უკეთესი ქულები. ავტორები Drp1-ის SUMOილაციის მდგომარეობას წარმოადგენენ, როგორც გადამრთველს, რომელიც ანესთეზიური საშუალების ზემოქმედებას მიტოქონდრიულ და კოგნიტიურ ზიანთან აკავშირებს.

ეს კონკრეტული, შემოწმებადი გზაა და ადამიანებზე მიღებულ სიგნალს ბიოლოგიური თვალსაზრისით ნაკლებად მოულოდნელს ხდის. თუმცა გაითვალისწინეთ ყველაფერი, რასაც ეს მოდელი არ წარმოადგენს. ესენი იყვნენ ასაკოვანი, მაგრამ სხვა მხრივ ჯანმრთელი თაგვები, რომლებსაც მხოლოდ ანესთეზია ჩაუტარდათ — ოპერაციისა და თანმხლები დაავადებების გარეშე. პრეპარატი მუცლის ღრუში ზემოქმედებამდე ორი საათით ადრე შეიყვანეს; ასეთი წინასწარი გამოყენების სქემა განსხვავდება კლინიკური ინფუზიისგან, რომელიც ინდუქციის შემდეგ ჩატარდა. თაგვის ჰიპოკამპის ქსოვილში მიღებული მტკიცებულება არ ადგენს, რომ ადამიანებში მიღებულ შედეგს იგივე გზა ხსნის.

ორი კვლევის შედარება

მეორე, უფრო ფართომასშტაბიანი პროტოკოლი უფრო მკაფიოდ აჩვენებს, საით მიდის ეს სფერო. პანკრეასის ქირურგიის რეგისტრირებული კვლევა NCT04529265 ითვალისწინებდა 55-დან 80 წლამდე ასაკის 314 პაციენტს, მონაწილეებისა და შედეგების შემფასებლების ორმაგ დაბრმავებას და ორ ინტრაოპერაციულ დოზას, ჯამში 3 mg/kg. პირველადი საბოლოო მაჩვენებელი იყო დელირიუმი ჰოსპიტალიზაციის დროს, ხოლო მეორეული მაჩვენებლები — მე-7 დღის კოგნიცია, ანთების მარკერები და უფრო ხანგრძლივი ონკოლოგიური დაკვირვება. რეესტრის ჩანაწერის მიხედვით, კვლევა 2024 წლის დეკემბერში დასრულდა, შედეგები კი მოგვიანებით, 2026 წელს, ჟურნალში Journal of Clinical Anesthesia გამოქვეყნდა. სწორედ ამ დაბრმავებულ განმეორებით კვლევას უნდა მიექცეს ყურადღება, სანამ ღია კვლევის მიგნებას მყარად დადგენილ დასკვნად მივიჩნევთ.

საოპერაციოში უსაფრთხოების მონაცემები სახლის პირობებზე არ ვრცელდება

ზემოთ აღწერილი ყველა კოგნიტიური შედეგი ოპერაციის დროს, მეთვალყურეობის ქვეშ ინტრავენური გამოყენებიდან მოდის. ამ გარემოში არიან ანესთეზიოლოგები, ხელმისაწვდომია მონიტორები და რეანიმაციული მედიკამენტები, ხოლო სხვა წამლებთან ურთიერთქმედების რისკს წინასწარ ამოწმებენ. არცერთი ეს პირობა არ ვრცელდება სახლში პერორალურ გამოყენებაზე.

ორი გაფრთხილება განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია. მეთილენის ლურჯი მონოამინოქსიდაზას აინჰიბირებს, ამიტომ სეროტონინერგულ ანტიდეპრესანტებთან მისმა კომბინაციამ შეიძლება სეროტონინის სინდრომი გამოიწვიოს. ეს რისკი საინექციო პრეპარატის დანიშვნის ინფორმაციაში ჩარჩოში მოქცეული გაფრთხილებითაა აღნიშნული; ურთიერთქმედებაში მონაწილე მედიკამენტები დეტალურად განხილულია სტატიაში მეთილენის ლურჯის ურთიერთქმედება წამლებთან. G6PD-ის დეფიციტის მქონე პაციენტებში არსებობს ჰემოლიზის რისკი. შარდისა და კანის ლურჯად შეფერვა, რომელიც თავისთავად უვნებელია, ასევე არის მიზეზი, რის გამოც მომავალ კვლევებში დაბრმავებისთვის უფრო მეტი ძალისხმევაა საჭირო, ვიდრე ღია კვლევაში იყო. მოპყრობისა და შესყიდვის უსაფრთხოების ზოგადი პრინციპები შეჯამებულია სტატიაში მეთილენის ლურჯის უსაფრთხოების საფუძვლები.

მთავარი დასკვნა

ხანდაზმულ ქირურგიულ პაციენტებში ჩატარებული ერთი ღია კვლევის მიხედვით, ოპერაციის დროს ერთჯერადი ინტრავენური დოზის შემდეგ დელირიუმი და ადრეული გაზომილი კოგნიტიური დაქვეითება მნიშვნელოვნად ნაკლები იყო. სამი თვის შემდეგ კოგნიტიური განსხვავება არ გამოვლენილა, ხოლო დაბრმავების სისუსტეებს თავად ავტორებიც აღნიშნავენ. ასაკოვან თაგვებში ანესთეზიის მოდელი გვთავაზობს თანმიმდევრულ მიტოქონდრიულ ახსნას, თუ როგორ შეიძლება ასეთი დაცვა მოხდეს. ეს ორ ცალკეულ დასკვნად განიხილეთ: კლინიკური სიგნალი, რომელიც დაბრმავებულ განმეორებით კვლევას ელოდება, და მექანიზმი, რომელიც ადამიანებში დადასტურებას საჭიროებს. მკითხველებს, რომლებიც დაბერებისას მეხსიერების შედეგებს უფრო ფართოდ აკვირდებიან, შესაძლოა ასევე დააინტერესოთ სტატია მეთილენის ლურჯი და მეხსიერება დაბერებისას.