სტატია
მეთილენის ლურჯი და გულის ჯანმრთელობა: ქსოვილის კვლევები, ცხოველური მოდელები და კლინიკური კონტექსტი
მკითხველი ერთსა და იმავე კვირაში ორ მტკიცებას ეცნობა. ერთი ამბობს, რომ მეთილენის ლურჯი აუმჯობესებს მიტოქონდრიულ სუნთქვას დიაბეტიანი ვირთაგვების გულში. მეორე ამბობს, რომ მას საავადმყოფოებში გულის ოპერაციებთან დაკავშირებით იყენებენ. ბუნებრივად ჩნდება დასკვნა, რომ მეთილენის ლურჯს გულისთვის სარგებელი მოაქვს გულის უკმარისობისას ან ზოგადად გულის დასაცავად.
ეს დასკვნა სამ განსხვავებულ ცნებას ერთმანეთში ურევს. პირველი არის ბიოქიმიური ეფექტი იზოლირებულ მიტოქონდრიებში. მეორეა ქსოვილის ქიმიური პროცესების ცვლილება სხეულის გარეთ. მესამე კი პაციენტის კლინიკური შედეგია, მაგალითად, ნაკლები სიმპტომი, საავადმყოფოში ნაკლები ვიზიტი ან უფრო ხანგრძლივი სიცოცხლე. თითოეულს მოქმედების საკუთარი პრინციპი აქვს. ერთ დონეზე მიღებული შედეგი ავტომატურად არ ვრცელდება მომდევნოზე.
ეს სტატია ამ დონეებს ერთმანეთისგან განასხვავებს. მასში განხილულია გულის მიტოქონდრიების კვლევები, ადამიანის გულ-სისხლძარღვთა ქსოვილის კვლევები, კვლევები ცოცხალ ცხოველებზე და საავადმყოფოს განსხვავებული გარემო, სადაც მეთილენის ლურჯი სისხლის მიმოქცევაზე მოქმედებს.
გულის შესახებ მტკიცებულებების მატრიცა
ეს ცხრილი თემის ძირითადი გზამკვლევია. ის ერთმანეთისგან განასხვავებს იზოლირებული ქსოვილის პრეპარატებს, ცოცხალ ცხოველებსა და კლინიკურ გარემოებებს, რადგან ისინი სხვადასხვა კითხვას პასუხობენ.
| მტკიცებულების დონე | რა გამოიკვლიეს | რა შეიცვალა | რას არ ადასტურებს |
|---|---|---|---|
| გულის იზოლირებული მიტოქონდრიები, დიაბეტიანი და ჯანმრთელი ვირთაგვები | I ან II კომპლექსის სუბსტრატებით მომარაგებულ მიტოქონდრიებში 0.1 მიკრომოლარული მეთილენის ლურჯის მწვავე დამატება | ჟანგბადის მოხმარება გაიზარდა ორივე ტიპის სუბსტრატით. წყალბადის ზეჟანგის გამოყოფა გაიზარდა I კომპლექსის სუბსტრატებით და შემცირდა სუქცინატით, რომელიც II კომპლექსის სუბსტრატია. კალციუმის შეკავება არ შეცვლილა. | ეს არ აჩვენებს ცოცხალ პაციენტში გულის ტუმბვითი ფუნქციის, სიმპტომების ან გადარჩენის გაუმჯობესებას. პრეპარატში არ არის კორონარული სისხლის ნაკადი, არტერიული წნევის რეგულაცია, თირკმელები, ნერვები ან წამლების ურთიერთქმედება. |
| დიაბეტიანი ვირთაგვის გული ცოცხალ ორგანიზმში, ხანგრძლივი დოზირება | მეთილენის ლურჯი დღეში 10 mg ყოველ kg-ზე, ექოკარდიოგრაფიით, ჰემოდინამიკური კვლევით, რესპირომეტრიითა და პროტეომიკით | გაიზარდა NADH-ის ჟანგვა, NAD-ის დონე და სირტუინ 3-ის აქტივობა, ხოლო ლიზინის აცეტილირება შემცირდა 34 მიტოქონდრიული ცილის 83 უბანზე. შეიცვალა ცხიმოვანი მჟავების ჟანგვა და გაუმჯობესდა გულის ფუნქცია დიაბეტიან ცხოველებში. თავად დიაბეტთან დაკავშირებული I კომპლექსის დეფექტი არ გამოსწორებულა. | ეს არ ადასტურებს ადამიანებში გულის უკმარისობის მეთილენის ლურჯით მკურნალობას. სახეობა, დიაბეტის მოდელი, დოზა და სუროგატული საბოლოო მაჩვენებლები არ იძლევა შედეგების უშუალოდ ადამიანის გულის უკმარისობაზე გადატანის საშუალებას. |
| ადამიანის გულ-სისხლძარღვთა ცხიმოვანი ქსოვილი, ex vivo | გულის ოპერაციაზე მყოფი გულის უკმარისობის მქონე 25 პაციენტის ეპიკარდიული და პერივასკულარული ცხიმოვანი ქსოვილი, ინკუბირებული 0.1 მიკრომოლარული მეთილენის ლურჯით 24 საათის განმავლობაში | გამოვლინდა მონოამინოქსიდაზის ორივე იზოფორმა, ძირითადად MAO-A. მეთილენის ლურჯმა შეამცირა MAO-ს ექსპრესია და ჟანგბადის რეაქტიული ფორმები. დამატებულმა სეროტონინმა MAO-A-ს მეშვეობით გაზარდა წყალბადის ზეჟანგი, ხოლო მეთილენის ლურჯმა ეს ზრდა ნაწილობრივ შეამცირა. | სხეულის გარეთ ქსოვილის კვლევა მკურნალობის გამოცდა არ არის. ის არ აჩვენებს, რომ მეთილენის ლურჯის მიღება აუმჯობესებს პარკუჭების ფუნქციას ან კლინიკურ შედეგებს. |
| ცოცხალი, ცნობიერ მდგომარეობაში მყოფი ძაღლები ფიზიკური დატვირთვისას | ახალი მეთილენის ლურჯის დატვირთვის დოზა და უწყვეტი ინფუზია სარბენ ბილიკზე დატვირთვისას, ფიზიოლოგიურ ხსნართან შედარებით | არტერიულ სისხლში ლაქტატისა და პირუვატის თანაფარდობა შემცირდა, რაც ჟანგვა-აღდგენით ცვლილებაზე მიუთითებს, ხოლო დატვირთვისას გულის წუთმოცულობა, გულისცემის სიხშირე, კუმშვადობა, არტერიული წნევა და კატექოლამინური პასუხები უცვლელი დარჩა. | ეს არ ამყარებს მოსაზრებას, რომ ჟანგვა-აღდგენითი ცვლილება აუმჯობესებს ფიზიკური დატვირთვის უნარს ან გულის მუშაობას. ძაღლებს კლინიკური გულის უკმარისობა არ ჰქონდათ. |
| საავადმყოფოს ჰემოდინამიკური გარემოებები | მეთილენის ლურჯის IV გამოყენება გულის ოპერაციის შემდეგ ვაზოპლეგიისას, სეპტიკური შოკის დამხმარე მკურნალობისას და შეძენილი მეტჰემოგლობინემიის დამტკიცებული მკურნალობისთვის | შერჩეულ ვაზოდილატაციურ შოკში შესაძლოა გაიზარდოს საშუალო არტერიული წნევა და სისხლძარღვოვანი წინააღმდეგობა, ხოლო ვაზოპრესორის საჭიროება შემცირდეს. მეტჰემოგლობინემიისას მეტჰემოგლობინი მცირდება და ჟანგბადის გადატანა აღდგება. | წნევის ან ჟანგბადის გადატანის მწვავე IV მხარდაჭერა არ არის კორონარული დაავადების, ათეროსკლეროზის ან გულის უკმარისობის ხანგრძლივი პერორალური მკურნალობის მტკიცებულება. განსხვავდება შეყვანის გზა, დოზა, ხანგრძლივობა და დაავადება. |
ჯერ ბოლო სვეტი წაიკითხეთ. სწორედ ეს სვეტი ასწორებს წარმოდგენას, რომლის შესწორებაც მეთილენის ლურჯის გულზე მოქმედების შესახებ მასალების უმეტესობაში გამოტოვებულია.
რას აჩვენებს გულის იზოლირებული მიტოქონდრიები
დიაბეტური გულის კვლევაში გამოიკვლიეს ჯანმრთელი ვირთაგვებიდან და სტრეპტოზოტოცინით გამოწვეული დიაბეტის მქონე ვირთაგვებიდან გამოყოფილი მიტოქონდრიები. მაღალი გარჩევადობის რესპირომეტრიით გაზომეს ჟანგბადის მოხმარება. ფლუორესცენტული ანალიზებით გაზომეს წყალბადის ზეჟანგი და კალციუმის რეგულაცია.
საყურადღებო მოულოდნელი შედეგი სუბსტრატზე დამოკიდებულებაა. გლუტამატისა და მალატის შემთხვევაში, რომლებიც I კომპლექსს ამარაგებს, მეთილენის ლურჯმა გაზარდა სუნთქვა, მაგრამ ასევე გაზარდა წყალბადის ზეჟანგის გამოყოფა. სუქცინატის შემთხვევაში, რომელიც II კომპლექსს ამარაგებს, მან გაზარდა სუნთქვა და შეამცირა წყალბადის ზეჟანგი. ამიტომ სიტყვა „ანტიოქსიდანტი“ მის ქცევას სრულად ვერ აღწერს. ჟანგბადის რეაქტიული ფორმების ზრდა თუ შემცირება დამოკიდებულია იმაზე, თუ სუნთქვის რომელი გზაა აქტიური და როგორია კოენზიმ Q-ს ჟანგვა-აღდგენითი მდგომარეობა.
დიაბეტიან ვირთაგვებზე ჩატარებული დაკავშირებული კვლევა მექანიზმს უფრო კონკრეტულად აღწერს. მეთილენის ლურჯი ელექტრონების ალტერნატიული გადამტანის როლს ასრულებს. ის ხელს უწყობს NADH-ის NAD-ად დაჟანგვას, რაც ზრდის მიტოქონდრიული დეაცეტილაზის, სირტუინ 3-ის, აქტივობას. ეს ფერმენტი მიტოქონდრიული ცილების ლიზინის ნაშთებს აცეტილის ჯგუფებს აშორებს. პროტეომიკამ აჩვენა აცეტილირების შემცირება ცხიმოვანი მჟავების ტრანსპორტისა და ჟანგვის, ტრიკარბონმჟავების ციკლის, ელექტრონების ტრანსპორტის, ამინომჟავების მეტაბოლიზმისა და სატრანსპორტო ცილებში. მკურნალობის მიმღებ დიაბეტიან ვირთაგვებში გულის ფუნქცია გაუმჯობესდა, მიუხედავად იმისა, რომ I კომპლექსის ძირითადი დეფექტი შენარჩუნდა.
ეს უფრო ელექტრონების გზის შეცვლად წარმოიდგინეთ, ვიდრე უბრალოდ რადიკალების განეიტრალებად. მიტოქონდრიული ელექტრონების ტრანსპორტის გზამკვლევი გზის შეცვლის ამ იდეას მთლიან ჯაჭვში ათავსებს. ეს კვლავ ქსოვილის დონის ახსნაა და არა დანიშნულება.
რას გვმატებს ადამიანის გულის ქსოვილის კვლევა და რას ვერ გვმატებს
ადამიანის კვლევა პაციენტებს ერთი ნაბიჯით უახლოვდება, თუმცა მკურნალობის გამოცდად არ იქცევა. ქირურგებმა გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებისგან აიღეს ეპიკარდიული ცხიმოვანი ქსოვილი, რომელიც უშუალოდ გულზე მდებარეობს, და პერივასკულარული ცხიმოვანი ქსოვილი, რომელიც სისხლძარღვებს აკრავს. ლაბორატორიაში ნიმუშები ერთი დღის განმავლობაში მეთილენის ლურჯის დაბალი კონცენტრაციით ინკუბირდებოდა.
ორივე ქსოვილში ექსპრესირდებოდა მონოამინოქსიდაზის ფერმენტები, უმეტესად MAO-A ფორმა. ამ ფერმენტებს ადგილობრივად ჟანგბადის რეაქტიული ფორმების წარმოქმნა შეუძლია. მეთილენის ლურჯმა შეამცირა MAO-ს ექსპრესია და ოქსიდაციური სტრესის სიგნალები. როცა მკვლევრებმა დაამატეს სეროტონინი, რომელიც MAO-A-ს სუბსტრატია, წყალბადის ზეჟანგი გაიზარდა. მეთილენის ლურჯმა ეს ზრდა ნაწილობრივ შეამცირა.
ეს მნიშვნელოვანია, რადგან გულისა და სისხლძარღვების გარშემო არსებული ცხიმოვანი ქსოვილი კარდიომეტაბოლური დაავადებისას დღეს განიხილება ანთებითი და ოქსიდაციური სიგნალების აქტიურ წყაროდ და არა ინერტულ შემავსებლად. კვლევა ადამიანის რეალურ ქსოვილში ამ უბანში მეთილენის ლურჯის შესაძლო ეფექტს ავლენს.
თუმცა ზღვარი კვლავ ძალაში რჩება. ოცდახუთი ქირურგიული ნიმუში, რომლებზეც სხეულის გარეთ 24 საათის განმავლობაში იმოქმედეს, ვერ აჩვენებს, რომ გადაყლაპული მეთილენის ლურჯი ამ უბანს ეფექტური კონცენტრაციით აღწევს, იქ უსაფრთხოდ რჩება, გულის ფუნქციას ცვლის ან შედეგებზე მოქმედებს. ამ ზღვრის განმსაზღვრელი ზოგადი წესებისთვის იხილეთ როგორ წავიკითხოთ მეთილენის ლურჯის კვლევები.
რას აჩვენებს ცოცხალ ცხოველებში ფიზიკური დატვირთვის კვლევა
ძაღლებზე ჩატარებული კვლევა უმთავრესად უარყოფითი შედეგითაა ღირებული. ცნობიერ მდგომარეობაში მყოფი ძაღლები სარბენ ბილიკზე დატვირთვის ორი დონით დარბოდნენ. ერთი ჯგუფი ფიზიოლოგიურ ხსნარს იღებდა. მეორე იღებდა მეთილენის ლურჯის დატვირთვის დოზას და უწყვეტ ინფუზიას. მესამე იღებდა მეთილენის ლურჯს ფიზიკური დატვირთვის გარეშე.
მეთილენის ლურჯმა მართლაც შეამცირა არტერიულ სისხლში ლაქტატისა და პირუვატის თანაფარდობა — მაჩვენებელი, რომელიც NADH-ისა და NAD-ის ბალანსს უკავშირდება. მოსვენებისას გულის წუთმოცულობა, გულისცემის სიხშირე, წნევა და კუმშვადობის მაჩვენებლები უმნიშვნელოდ შეიცვალა. ფიზიკური დატვირთვისას გულის წუთმოცულობა გაორმაგდა, ხოლო მთელ სხეულში ჟანგბადის მოხმარება სამიდან ოთხჯერ გაიზარდა როგორც ფიზიოლოგიური ხსნარის, ისე მეთილენის ლურჯის ჯგუფში. მეთილენის ლურჯს გულის წუთმოცულობასა და ჟანგბადის მოხმარებას შორის დამოკიდებულება არ შეუცვლია.
ცნებების დონეზე, ჟანგვა-აღდგენითი პროცესები შეიცვალა, ტუმბვითი ფუნქცია კი — არა. ბიოქიმიურმა ცვლილებამ შეიძლება არ შეცვალოს ისეთი ინტეგრირებული პასუხი, როგორიცაა ფიზიკური დატვირთვისას გულის წუთმოცულობა. ეს განსხვავება პირდაპირ უკავშირდება მტკიცებებს, რომ უკეთესი მიტოქონდრიული მაჩვენებლები აქტივობისას აუცილებლად უფრო ძლიერ გულს უნდა ნიშნავდეს.
საავადმყოფოში გამოყენება ხანგრძლივი მკურნალობისგან განსხვავებული ცნებაა
საავადმყოფოები IV მეთილენის ლურჯს იყენებენ სამ გარემოებაში, რომლებიც გულთან დაკავშირებულად ჟღერს, მაგრამ სხვადასხვა კითხვას ამოწმებს.
პირველი: გულის ოპერაციის შემდეგ ვაზოპლეგია გულისხმობს სისხლძარღვოვანი ტონუსის მკვეთრ დაქვეითებას, მიუხედავად ადეკვატური ტუმბვითი ფუნქციისა. კვლევებში, როგორც წესი, იყენებდნენ დაახლოებით 1.5-დან 2 mg-მდე ყოველ kg-ზე IV ერთჯერადი ინფუზიის სახით. განმეორებით გამოვლენილი შედეგია უფრო მაღალი საშუალო წნევა და სისხლძარღვოვანი წინააღმდეგობა, ვაზოპრესორის ნაკლები საჭიროებით, გულის წუთმოცულობის თანმიმდევრული ზრდის გარეშე. კვლევების დეტალური მიმოხილვა მოცემულია ვაზოპლეგიისა და სეპტიკური შოკის მტკიცებულებების გვერდზე.
მეორე: სეპტიკური შოკის დამხმარე მკურნალობაში გამოიყენება სხვადასხვა IV სქემა, მათ შორის 2023 წლის სქემა — 100 mg-ის ინფუზია ექვსი საათის განმავლობაში ყოველდღიურად, სამი დოზით. ვაზოპრესორების შეწყვეტამდე დროის მედიანა 94-დან 69 საათამდე შემცირდა, ხოლო სიკვდილიანობა და ხელოვნური ვენტილაციის ხანგრძლივობა მსგავსი იყო. მოგვიანებით ჩატარებული გაერთიანებული ანალიზები მოკლევადიანი სიკვდილიანობის შესაძლო შემცირებაზე მიანიშნებს, თუმცა მტკიცებულების სარწმუნოებას დაბლად აფასებს და აღნიშნავს, რომ ის კვლევების შერჩევაზეა დამოკიდებული. უფრო მყარად დასაბუთებული მტკიცებაა ვაზოპრესორების საჭიროების შემცირება და არა გადარჩენის დადასტურებული გაუმჯობესება.
მესამე: შეძენილი მეტჰემოგლობინემია დამტკიცებული IV ჩვენებაა; ჩვეულებრივ გამოიყენება 1 mg ყოველ kg-ზე IV, საჭიროების შემთხვევაში ერთი განმეორებითი დოზით. აქ მეთილენის ლურჯი აღადგენს ჰემოგლობინის ფუნქციასა და ჟანგბადის მიწოდებას. გულმკერდის სიმპტომები უმჯობესდება ჟანგბადის გადატანის გაუმჯობესების გამო და არა იმიტომ, რომ მეთილენის ლურჯი გულის სტრუქტურულ გარდაქმნას იწვევს.
არცერთი ამ გარემოებათაგანი არ ამოწმებს მეთილენის ლურჯის ყოველდღიურ პერორალურ მიღებას გულის ქრონიკული უკმარისობის, კორონარული დაავადების ან პრევენციისთვის. გულის უკმარისობისა და კორონარული დაავადების მართვის მოქმედი სქემები მას რეკომენდებულ ხანგრძლივ თერაპიად არ ასახელებს. არტერიული წნევის შესახებ მტკიცებულებები სისხლძარღვოვანი ტონუსისთვის შეყვანის გზისა და გარემოების იმავე განსხვავებას აჩვენებს: შოკისას IV შეყვანაზე წნევის პასუხი ვერ პროგნოზირებს პერორალური პროდუქტის მიღების შემდეგ სახლში წნევის საზომით დაფიქსირებულ პასუხს.
ქრონიკული დაავადებების შესახებ მტკიცებების ნებისმიერ მომავალ შეჯამებას დასჭირდება რანდომიზებული მონაცემები სიმპტომებზე, ფუნქციაზე, ჰოსპიტალიზაციასა და უსაფრთხოებაზე, რეალური პერორალური სქემის გამოყენებით და არა კიდევ ერთი მიტოქონდრიული ანალიზი.
უსაფრთხოების საკითხები, რომლებიც გულის დაავადების მქონე მკითხველებმა პირველ რიგში უნდა გაარკვიონ
გულის დაავადების მქონე პაციენტები ხშირად იღებენ რამდენიმე ისეთ წამალს, რომლებიც ერთმანეთთან ურთიერთქმედებს. მექანიზმებზე დაფუძნებულ ნებისმიერ ოპტიმიზმამდე უსაფრთხოების სამი საკითხი უნდა შემოწმდეს.
პირველი: მეთილენის ლურჯი მონოამინოქსიდაზის ძლიერი ინჰიბიტორია. IV ფორმის ინსტრუქციაში ჩარჩოში გამოყოფილი გაფრთხილებაა SSRIs-თან, SNRIs-თან, MAO-ს ინჰიბიტორებთან და რამდენიმე ოპიოიდთან ერთად სეროტონინული სინდრომის შესახებ. სიმპტომებია აგზნება, დაბნეულობა, ცხელება, ოფლიანობა, გულისცემის სიხშირის ან წნევის არასტაბილურობა, ტრემორი, რიგიდობა და კლონუსი. გულის დაავადების მქონე პაციენტებმა ექიმს ან ფარმაცევტს წამლების სრული სია უნდა წარუდგინონ და ანტიდეპრესანტების ან ტკივილგამაყუჩებლების მიღება თვითნებურად არ უნდა შეწყვიტონ.
მეორე: გლუკოზა-6-ფოსფატდეჰიდროგენაზის დეფიციტი უკუჩვენებაა, რადგან მეთილენის ლურჯმა შეიძლება მძიმე ჰემოლიზი გამოიწვიოს. პულსოქსიმეტრის ნორმალური მაჩვენებელი ამ რისკს ვერ გამორიცხავს. მეთილენის ლურჯმა შეიძლება ასევე დაამახინჯოს ოქსიმეტრისა და ანესთეზიის ზოგიერთი მონიტორის მაჩვენებლები, რაც ერთ-ერთი მიზეზია, რატომაც საავადმყოფოში მისი გამოყენება მონიტორინგით მიმდინარეობს.
მესამე: ბიოქიმიურ გზებზე მსჯელობა დოზირების სახელმძღვანელო არ არის. ნიტრატები მოქმედებს აზოტის მონოქსიდისა და ციკლური GMP-ის მეშვეობით. ექსპერიმენტებში მეთილენის ლურჯს შეუძლია შეასუსტოს აზოტის მონოქსიდით განპირობებული სისხლძარღვების მოდუნება, მაგრამ ეს არ აჩვენებს, რომ მას შეუძლია უსაფრთხოდ დაუპირისპირდეს ნიტრატის მოქმედებას ან ჩაანაცვლოს გულისთვის დანიშნული წამალი. IV მეთილენის ლურჯთან დაკავშირებით აღწერილი არტერიული წნევის ეფექტები მოიცავს როგორც ჰიპერტენზიას, ისე ჰიპოტენზიას, ასევე ტაქიკარდიასა და არითმიებს, ამიტომ მონიტორინგი მნიშვნელოვანია.
პრაქტიკული წესი მარტივია. ქსოვილისა და ცხოველების კვლევების შედეგები საფუძველია ფრთხილად დაგეგმილი კვლევების ჩასატარებლად და არა გულის დაავადების თვითმკურნალობისთვის. გულის უკმარისობის, კორონარული დაავადების, არითმიის ან კარდიოლოგიური მოწყობილობის მქონე ნებისმიერმა პირმა მეთილენის ლურჯთან ნებისმიერი ექსპოზიცია კარდიოლოგიურ გუნდთან უნდა განიხილოს და აღრიცხოს პროდუქტი, კონცენტრაცია, რაოდენობა, შეყვანის გზა, დრო და სიმპტომები.