მეთილენის ლურჯი იფოსფამიდით გამოწვეული ენცეფალოპათიის დროს: მტკიცებულებების მიმოხილვა

იფოსფამიდი ონკოლოგიაში ფართოდ გამოყენებული ალკილირებადი პრეპარატია, რომელსაც, სხვათა შორის, სარკომის, ლიმფომის, საშვილოსნოს ყელისა და ფილტვის კიბოს დროს იყენებენ. პაციენტთა მცირე ნაწილში ის საგანგაშო მდგომარეობას იწვევს: ინფუზიის დაწყებიდან რამდენიმე საათის ან დღის შემდეგ პაციენტი ხდება დაბნეული, აგზნებული, ძილიანი, ზოგჯერ აშკარად ფსიქოზურ მდგომარეობაშია ან აღარ რეაგირებს. გამოსახულებითი კვლევები, ჩვეულებრივ, ნორმალურია. შემდეგ, უმეტეს შემთხვევაში, პრეპარატის შეწყვეტიდან რამდენიმე დღეში მდგომარეობა გამოსწორდება. ონკოლოგები ამას იფოსფამიდით გამოწვეულ ენცეფალოპათიას უწოდებენ. სწორედ მისი არაპროგნოზირებადობაა მიზეზი, რის გამოც 1990-იან წლებში გამოქვეყნებულ ცნობას ლურჯი საღებავით ამ მდგომარეობის უკუგანვითარების შესახებ საავადმყოფოს განყოფილებებში დღესაც განიხილავენ.

ამ სტატიაში განხილული კითხვა ვიწროა. მკურნალობს თუ არა მეთილენის ლურჯი ამ ენცეფალოპათიას ან თავიდან აცილებს მას და რამდენად მყარია ამის მტკიცებულებები? მოკლე პასუხია: გადაუდებელი გამოყენების შემთხვევები შთამბეჭდავია, მაგრამ მტკიცებულებები სუსტია, პრევენციის მონაცემები კი — კიდევ უფრო სუსტი. ეს განსხვავება მნიშვნელოვანია, რადგან საუბარია საავადმყოფოში, დროის წნეხის ქვეშ მიღებულ გადაწყვეტილებაზე და არა სახლში საკვები დანამატის არჩევაზე.

როგორ ვლინდება ენცეფალოპათია

სიმპტომები, ჩვეულებრივ, იფოსფამიდის ინფუზიის დროს ან მალევე იწყება: დეზორიენტაცია, მოუსვენრობა, ჰალუცინაციები, ძილიანობა, ზოგჯერ კრუნჩხვები ან კომა. EEG ხშირად დიფუზურ შენელებას აჩვენებს. რისკი იზრდება უფრო მაღალი დოზების, სწრაფი ინფუზიის, თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების, ალბუმინის დაბალი დონის, ადრე არსებული ტვინის დაავადებისა და დამამშვიდებელი პრეპარატების თანმხლები გამოყენების შემთხვევაში. ეპიზოდების უმეტესობა მხოლოდ მხარდამჭერი მოვლით ერთიდან სამ დღეში ალაგდება, თუმცა მძიმე ან გახანგრძლივებული შემთხვევებიც გვხვდება და იფოსფამიდის ხელახლა დანიშვნამ შეიძლება განმეორებითი ეპიზოდი გამოიწვიოს.

მეთილენის ლურჯის შესახებ ნებისმიერი ანგარიშის წაკითხვამდე საჭიროა მდგომარეობის ამ ბუნებრივი მიმდინარეობის გაგება. დაბნეულობის მეორე დღეს მიცემულ პრეპარატს, რომელსაც მესამე დღეს გამოჯანმრთელება მოჰყვა, შესაძლოა საერთოდ არაფერი შეეცვალა. ქვემოთ მოცემული ყოველი მტკიცება სპონტანური გამოჯანმრთელების შესაძლებლობის გათვალისწინებით უნდა შეფასდეს.

საიდან გაჩნდა მეთილენის ლურჯის გამოყენების იდეა

1994 წელს ბერნის ჯგუფმა იფოსფამიდით მკურნალობისას პაციენტთა შარდში აღწერა ცვლილებები, რომლებიც მიტოქონდრიული ელექტრონების გადაცემის იშვიათ მემკვიდრეობით დარღვევას წააგავდა და გლუტარის მჟავისა და სარკოზინის სიჭარბით ხასიათდებოდა. ჯგუფმა Lancet-ში გამოქვეყნებულ მოკლე ანგარიშში ასევე აღწერა ენცეფალოპათიის სწრაფი უკუგანვითარება მეთილენის ლურჯის გამოყენების შემდეგ. შემდგომ მექანიზმების მიმოხილვაში შეთავაზებული იყო არა ერთი, არამედ ერთობლივად მოქმედი სამი მექანიზმი.

პირველი: იფოსფამიდი ღვიძლში იშლება და დიდი რაოდენობით ქლოროეთილამინს წარმოქმნის. ის ცისტეინს უკავშირდება და წარმოქმნის გოგირდის შემცველ ციკლურ ნაერთს, რომელსაც თიალიზინის კეტიმინი ეწოდება. ეს ნაერთი მიტოქონდრიულ სასუნთქ ჯაჭვში ფლავოპროტეინებს თრგუნავს და NADH-ის ნორმალურ დაჟანგვას ბლოკავს. მეთილენის ლურჯს, როგორც ელექტრონების ალტერნატიულ მიმღებს, შეუძლია დაბლოკილი ეტაპის ჩანაცვლება. ეს დასაბუთება გლუტარული აციდურიის გარკვეული ფორმების დროს მისი ადრეული გამოყენებიდან მომდინარეობს.

მეორე: დაბლოკილი ჟანგვა-აღდგენითი ჯაჭვი და იფოსფამიდის მეტაბოლიზმით წარმოქმნილი ალდეჰიდების ჭარბი დატვირთვა ამცირებს NAD-ისა და NADH-ის თანაფარდობას, რაც ალდეჰიდების მოცილებასა და გლუკოზის წარმოქმნას აფერხებს. მეთილენის ლურჯი NADH-ს კვლავ NAD-მდე ჟანგავს და ამ ბალანსს ნაწილობრივ აღადგენს. იგივე ჟანგვა-აღდგენითი გადამტანის ფუნქცია უდევს საფუძვლად მის სხვა სავარაუდო უჯრედულ ეფექტთა უმეტესობას. მეთილენის ლურჯის მიერ ელექტრონების გადატანის ზოგადი პრინციპის გაგება ამ კონკრეტული კლინიკური გამოყენებისგან განცალკევებითაც მნიშვნელოვანია.

მესამე: მეთილენის ლურჯი თრგუნავს ამინოქსიდაზის ფერმენტებს, რომლებიც სხვა შემთხვევაში ქლოროეთილამინს ქლოროაცეტალდეჰიდად გარდაქმნიდნენ. ეს უშუალოდ ნეიროტოქსიკური და ნეფროტოქსიკური მეტაბოლიტია, რომელიც იფოსფამიდით მკურნალობისას პაციენტთა პლაზმაში თავისუფალი სახით გვხვდება. ნაკლები ქლოროაცეტალდეჰიდი ნიშნავს ნაკლებ შემდგომ დაზიანებას, მათ შორის ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის ნაკლებ დარღვევას, რაც იზოლირებულ მიტოქონდრიებში იქნა ნაჩვენები.

მექანიზმი დამაჯერებელი და უჩვეულოდ დეტალურია. დამაჯერებლობა დადასტურებას არ ნიშნავს, თუმცა ხსნის, რატომ მიუდგნენ ონკოლოგები ადრეულ შემთხვევებს სერიოზულად.

გადაუდებელი გამოყენების ანგარიშები: სწრაფი შედეგები, მაგრამ კონტროლის გარეშე

ყველაზე ხშირად ციტირებული შემთხვევა კვლავ 1995 წლის ანგარიშია 68 წლის ქალის შესახებ, რომელსაც საშვილოსნოს ყელის კიბო ჰქონდა და 24 საათის განმავლობაში სხეულის ზედაპირის თითო კვადრატულ მეტრზე 5 g იფოსფამიდის მიღების შემდეგ დაბნეულობა და აგზნება განუვითარდა. მისი CT ნორმალური იყო, EEG კი დიფუზურ შენელებას აჩვენებდა. მას ხუთი წუთის განმავლობაში ინტრავენურად მიეცა 50 mg მეთილენის ლურჯი და აღწერილი იყო, რომ ათ წუთში ფხიზლად იყო და აზრს თანმიმდევრულად გადმოსცემდა. ათი წუთი ბუნებრივ მიმდინარეობაზე გაცილებით მოკლე დროა, რის გამოც ამ ერთ შემთხვევას ასეთი დიდი მნიშვნელობა მიენიჭა.

მოგვიანებით გამოქვეყნებული სერიები ნაკლებად შთამბეჭდავია. იფოსფამიდით ნამკურნალები 52 პაციენტის რეტროსპექტიულ სერიაში 12-ს განუვითარდა 2 ან უფრო მაღალი ხარისხის ენცეფალოპათია; მათგან რვამ მეთილენის ლურჯი მიიღო ინტრავენურად, 50 mg დღეში ექვსჯერ. ოთხი სრულად გამოჯანმრთელდა 24 საათში, მათ შორის ერთი მძიმე შემთხვევა — დაახლოებით ერთ საათში; კიდევ ორი — 48 საათში, ხოლო ორი — 72 საათში. თუმცა ოთხივე პაციენტი, რომელსაც ეს მკურნალობა არ მიუღია, ასევე გამოჯანმრთელდა 48 საათში, როგორც ამას თავად ავტორები აღნიშნავდნენ. 15 შემთხვევის პედიატრიულ სერიაში თვალსაჩინო სარგებელი მხოლოდ ხუთი ნამკურნალები ბავშვიდან ერთში გამოვლინდა. 2018 წელს გამოქვეყნებულ ორ ზრდასრულ შემთხვევას, რომლებშიც 50 mg ყოველ ოთხ საათში გამოიყენებოდა, გაუმჯობესება მხოლოდ 12–16 საათის შემდეგ დაეწყო და საწყის მდგომარეობას ორიდან სამ დღეში დაუბრუნდნენ — ეს დრო მხარდამჭერი მოვლისას მოსალოდნელი ვადებისგან არ განსხვავდებოდა.

2020 წლის ლიტერატურის მიმოხილვამ დაითვალა მეთილენის ლურჯით ნამკურნალები 38 პაციენტი, რომელთა დაახლოებით სამი მეოთხედი მკურნალობაზე დადებითი პასუხის მქონედ იყო აღწერილი. ეს მაჩვენებელი დამაიმედებლად ჟღერს, სანამ გავიხსენებთ, რომ სწრაფი გამოჯანმრთელების შემთხვევებს აქვეყნებენ, ნელი გამოჯანმრთელების შემთხვევებს კი ხშირად — არა. გამოქვეყნების მიკერძოება შემთხვევების აღწერების კრებულებს რეალურ სურათზე უკეთესად წარმოაჩენს.

მტკიცებულებების ცხრილი: კვლევის დიზაინები ერთმანეთისგან გამიჯნეთ

ქვემოთ მოცემული ცხრილი ამ მიმოხილვის მთავარი ნაწილია. შემთხვევების აღწერებს მხოლოდ ვარაუდის საფუძვლის შექმნა შეუძლია; საკონტროლო ჯგუფის გარეშე სერიებს — მხოლოდ აღწერა; ამ საკითხზე კი ეფექტიანობის რანდომიზებული კვლევები არ არსებობს.

მტკიცებულების დონე	კვლევა	დიზაინი და პაციენტები	მეთილენის ლურჯის გამოყენების სქემა	შედეგი
შემთხვევის აღწერა	Kupfer და სხვ., Lancet 1994	საწყისი სამკურნალო შემთხვევა და ერთი პროფილაქტიკის შემთხვევა; გლუტარული აციდურიის მსგავსი ბიოქიმიური სურათი	მკურნალობა 50 mg IV; პროფილაქტიკა პერორალურად	აღწერილია სწრაფი უკუგანვითარება; მეორე პაციენტს ხელახალი დანიშვნისას განმეორებითი ეპიზოდი არ ჰქონია
შემთხვევის აღწერა	Zulian და სხვ., N Engl J Med 1995	68 წლის ქალი, საშვილოსნოს ყელის კიბო, დაბნეულობა იფოსფამიდის 5 g/m2 დოზის 24 h განმავლობაში მიღების შემდეგ	50 mg IV 5 min განმავლობაში, 1 პროცენტიანი ხსნარი	10 min-ში ფხიზლად იყო და აზრს თანმიმდევრულად გადმოსცემდა
შემთხვევათა სერია, რეტროსპექტიული, არანამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით	Pelgrims და სხვ., Br J Cancer 2000	იფოსფამიდით ნამკურნალები 52 პაციენტი; 12-ს ჰქონდა 2 ან უფრო მაღალი ხარისხის ენცეფალოპათია; 8-მა მიიღო მკურნალობა, 4-მა — არა	მკურნალობა 50 mg IV დღეში ექვსჯერ; პროფილაქტიკა 50 mg დღეში ოთხჯერ 3 პაციენტში	ნამკურნალები: 8-დან 4 გამოჯანმრთელდა 24 h-ში, ყველა — 72 h-ში. არანამკურნალები: ოთხივე გამოჯანმრთელდა 48 h-ში
შემთხვევათა სერია	Turner და სხვ., Clin Oncol 2003	4 მწვავე შემთხვევა, მოგვიანებით 2-ს პროფილაქტიკა ჩაუტარდა	ხშირად 50 mg პერორალურად დღეში სამჯერ	აღწერილია მკვეთრი გაუმჯობესება 24 h-ში; პროფილაქტიკის ფონზე ხელახალი დანიშვნისას უფრო მსუბუქი მიმდინარეობა
შემთხვევათა სერია, პედიატრიული	Dufour და სხვ., Arch Pediatr 2006	ბავშვებში ენცეფალოპათიის 15 შემთხვევა	მკურნალობა 50 mg IV ყოველ 4 h-ში; პროფილაქტიკა ყოველ 6 h-ში	სარგებელი შეფასდა 5 ნამკურნალებიდან 1-ში; პროფილაქტიკის 2 შემთხვევიდან 2-ში განმეორებითი ეპიზოდი არ ყოფილა
ფარმაკოკინეტიკური კვლევა, ეფექტიანობის საკონტროლო ჯგუფის გარეშე	Aeschlimann და სხვ., Drug Metab Dispos 1998	ფილტვის კიბოს მქონე 9 პაციენტი, რომლებიც იღებდნენ იფოსფამიდს, მესნასა და ეტოპოზიდს	50 mg პერორალურად დღეში სამჯერ, ქიმიოთერაპიის წინა საღამოდან	ამტანობა მისაღები იყო; იფოსფამიდის აქტივაციაში არსებითი ცვლილება არ ყოფილა; ნეიროპროტექცია იყო მტკიცებული, თუმცა კონტროლის გარეშე
რეტროსპექტიული კვლევა, პროფილაქტიკაზე ფოკუსით	Sweiss და სხვ., Drug Safety 2008	იფოსფამიდის მაღალი დოზებით ნამკურნალები 19 პაციენტი; 8-ს ჰქონდა ენცეფალოპათია; 5-ს პრეპარატი პროფილაქტიკის ფონზე ხელახლა დაენიშნა	პროფილაქტიკური მეთილენის ლურჯი, განსხვავებული სქემებით	პროფილაქტიკის ფონზე ხელახლა ნამკურნალებ ხუთივე პაციენტს კვლავ განუვითარდა ენცეფალოპათია
ციკლების რეტროსპექტიული შედარება	Richards და სხვ., J Oncol Pharm Pract 2011	166 ციკლი: პროფილაქტიკური მეთილენის ლურჯით, თიამინით ან ალბუმინით, პროფილაქტიკის არმქონე ციკლებთან შედარებით	არაერთგვაროვანი პროფილაქტიკა	ენცეფალოპათია პროფილაქტიკის მქონე ციკლების 21.1 პროცენტში, პროფილაქტიკის გარეშე — 8.4 პროცენტში; სავარაუდოა დანიშვნის ჩვენებით განპირობებული შემრევი გავლენა
რეტროსპექტიული სერია	MD Anderson-ის ბავშვებისა და ახალგაზრდა ზრდასრულების სერია, 2025	ენცეფალოპათიის მქონე 24 პაციენტი; 20-მა მიიღო მეთილენის ლურჯი	ყველაზე ხშირად 50 mg IV ყოველ 6 h-ში, მედიანა — 5 დოზა	20-დან 19 გამოჯანმრთელდა 24–120 h-ის განმავლობაში, არანამკურნალებ ჯგუფთან შედარების გარეშე; პროფილაქტიკის ფონზე ხელახლა ნამკურნალები 5 პაციენტიდან 3-ს ეპიზოდი გაუმეორდა

შედეგების სვეტს ზემოდან ქვემოთ რომ წაიკითხავთ, თანმიმდევრულ სურათს დაინახავთ: ჯერ შთამბეჭდავი ადრეული ცალკეული შემთხვევები, შემდეგ კი თანდათან უფრო ნელი და არაერთგვაროვანი შედეგები, როდესაც შერჩევები იზრდება და შედარებები ჩნდება. ეს ისეთი ჩარევის დამახასიათებელი სურათია, რომლის რეალური ეფექტიც, თუ საერთოდ არსებობს, ზომიერია.

პროფილაქტიკის მტკიცება ვერ დასტურდება

პრევენციის შესახებ მტკიცება ცალკე შეფასებას იმსახურებს, რადგან ის რეალურ დანიშვნებზე ახდენს გავლენას. ბერნის ადრეული გამოცდილების შემდეგ, როდესაც პერორალური იფოსფამიდის ფონზე 50 mg დღეში სამჯერ გამოიყენებოდა და ნეიროტოქსიკურობა არ დაფიქსირებულა, რამდენიმე ცენტრმა იფოსფამიდის ხელახალი დანიშვნისას მეთილენის ლურჯით პროფილაქტიკა სცადა. შედეგები განსხვავებულია. ხელახლა ნამკურნალებ ზოგ პაციენტს უფრო მსუბუქი ეპიზოდები ჰქონდა ან საერთოდ არ ჰქონია; სხვა სერიებში კი პროფილაქტიკის მიუხედავად ყველა ხელახლა ნამკურნალებ პაციენტს მაინც განუვითარდა ენცეფალოპათია. ერთმა რეტროსპექტიულმა შედარებამ პროფილაქტიკის მქონე ციკლებში უფრო მეტი ენცეფალოპათია გამოავლინა, ვიდრე პროფილაქტიკის გარეშე — თითქმის დანამდვილებით იმიტომ, რომ პროფილაქტიკისთვის ყველაზე მაღალი რისკის მქონე პაციენტები შეირჩნენ.

გაიდლაინების ავტორებმა ეს გაითვალისწინეს. ევროპული ონკოლოგიური და ნევროლოგიური საზოგადოებების ნეიროტოქსიკურობის ერთობლივ გაიდლაინში გაკეთდა დასკვნა, რომ კონტროლირებული კვლევები არ არსებობს და არსებული მტკიცებულებებით მეთილენის ლურჯი პრევენციისა თუ მკურნალობისთვის რეკომენდებული ვერ იქნება. პრეპარატის დანიშვნის ოფიციალური ინფორმაცია და ზოგი დაწესებულების პროტოკოლი უფრო რბილ პოზიციას იკავებს და აღნიშნავს, რომ მისი გამოყენება შეიძლება განიხილონ საშუალო სიმძიმის ან მძიმე ენცეფალოპათიის დროს. ორივე პოზიცია ერთსა და იმავე მონაცემებს აღწერს; ისინი მხოლოდ იმით განსხვავდება, თუ რამდენად დიდი წონა უნდა მიენიჭოს ცალკეულ შემთხვევებს, როდესაც უკეთესი ვარიანტი არ არსებობს.

სპეციალისტის კონტექსტი, რომელიც არაონკოლოგმაც უნდა იცოდეს

პაციენტთან დაკავშირებულ ყოველ კლინიკურ გადაწყვეტილებას სამი პრაქტიკული საკითხი განსაზღვრავს. პირველი: აქ მეთილენის ლურჯი დამტკიცებული ჩვენების ფარგლებს გარეთ გამოიყენება, საავადმყოფოში ინტრავენურად, ჩვეულებრივ 50 mg ყოველ ოთხიდან რვა საათში, სიმპტომების ალაგებამდე. ის სახლში გამოსაყენებელი საშუალება არ არის და ეს სტატია დოზირების გზამკვლევი არ არის.

მეორე: მეთილენის ლურჯი მონოამინოქსიდაზა A-ს ინჰიბიტორია და სეროტონერგულ ანტიდეპრესანტებთან და გარკვეულ ოპიოიდებთან კომბინაციისას სეროტონინის სინდრომის შესახებ ჩარჩოში მოთავსებული მკაცრი გაფრთხილება აქვს. სეროტონინის სინდრომი კონკრეტულად იფოსფამიდით გამოწვეული ენცეფალოპათიის მკურნალობის დროსაც აღწერილია. ის ასევე უკუნაჩვენებია გლუკოზა-6-ფოსფატდეჰიდროგენაზის დეფიციტის დროს, ჰემოლიზის რისკის გამო. უსაფრთხოებისა და ურთიერთქმედებების პროფილი და უფრო ფართო საკითხი — უსაფრთხოა თუ არა მეთილენის ლურჯის გამოყენება კონკრეტულ პაციენტში — გადაწყვეტილების მიღებისას უნდა შეფასდეს, სანამ ლურჯი ხსნარის რომელიმე ფლაკონი გაიხსნება.

მესამე: იფოსფამიდის შეწყვეტა, ჰიდრატაცია, ელექტროლიტური დარღვევების კორექცია, თანმხლები მედიკამენტების გადახედვა და დაბნეულობის სხვა მიზეზების გამორიცხვა კვლავ საფუძვლად რჩება. მეთილენის ლურჯი, იქ, სადაც მას იყენებენ, ამ საფუძველს ემატება და არ ანაცვლებს მას. იმის ცოდნა, როგორ წავიკითხოთ მეთილენის ლურჯის კვლევა, აქ დაგეხმარებათ: იკითხეთ, ჰქონდა თუ არა ანგარიშს საკონტროლო ჯგუფი, როგორ შეფასდა ენცეფალოპათიის ხარისხი, კიდევ რა შეიცვალა იმავე დროს და განსხვავდება თუ არა გამოჯანმრთელების დრო ცნობილი ბუნებრივი მიმდინარეობისგან, რომელიც ერთიდან სამ დღეს გრძელდება.

მთავარი დასკვნა

იფოსფამიდით გამოწვეული ენცეფალოპათიის დროს მეთილენის ლურჯის გამოყენება ეფუძნება თანმიმდევრულ მიტოქონდრიულ მექანიზმს, სწრაფი და ნამდვილად შთამბეჭდავი გადაუდებელი გამოყენების რამდენიმე ცალკეულ შემთხვევას და უფრო მრავალრიცხოვან სერიებს, რომლებშიც ნამკურნალები და არანამკურნალები პაციენტები მსგავს ვადებში გამოჯანმრთელდებიან. მძიმე ან გახანგრძლივებული ენცეფალოპათიის დროს გადაუდებელ მკურნალობად ზოგი ონკოლოგი მის გამოყენებას გონივრულად მიიჩნევს, ალტერნატივების არარსებობის გათვალისწინებით. რუტინული პროფილაქტიკის სახით კი მტკიცებულებები მას მხარს არ უჭერს. ვინც ამ საკითხს წააწყდება — პაციენტი, მომვლელი თუ კლინიცისტი — მას უნდა მიუდგეს როგორც სპეციალისტის მიერ სტაციონარში, თითოეული შემთხვევისთვის ცალ-ცალკე მისაღებ გადაწყვეტილებას, ხოლო სწრაფი გამოჯანმრთელების შემთხვევები ჰიპოთეზის საფუძვლად უნდა აღიქვას და არა მტკიცებულებად.