血管麻痺と敗血症性ショックに対するメチレンブルー：臨床試験で示されたこと

心臓手術を終えて手術室を出た患者は、心拍出量が正常であるにもかかわらず、血圧を維持できません。別のベッドでは、重症感染症の患者の血圧を目標値より高く保つために、ノルアドレナリンの投与量を増やし続ける必要があります。どちらの症例でも血管の緊張が失われており、こうした状況で集中治療医はメチレンブルーの使用を試みてきました。この記事では、臨床試験が実際に何を検証し、どのような結果を得たのかを検討します。

以下の内容を整理するうえで、2つの区別が重要です。第1に、心臓手術後の血管麻痺と敗血症性ショックは異なる病態であり、試験デザインも異なるため、それぞれ別の節で扱います。第2に、必要な昇圧薬が少なくなることと、生存率が高くなることは同じではありません。ほとんどの試験は前者を測定しており、後者を明らかにできるほど大規模な試験はほぼありませんでした。

メチレンブルーが血管緊張を高める可能性がある理由

動脈は平滑筋の収縮と弛緩に伴って狭くなったり広がったりし、その直径が全身血管抵抗の大部分を決めます。弛緩を促すシグナル経路の1つでは、一酸化窒素から可溶性グアニル酸シクラーゼを介して環状GMPへとシグナルが伝わり、弛緩が促進されます。メチレンブルーはこの経路を妨げるため、ショック時の著しい血管拡張に対抗する可能性があります。その薬理作用は、単一の部位を選択的に遮断するという説明だけでは捉えられません。一酸化窒素の合成と血管弛緩に関する実験研究では、メチレンブルーはシグナル伝達経路の複数の部位に作用しました。この研究は、作用機序として妥当な説明を示しています。ただし、個々の患者の血圧反応を予測するものではありません。

以下の試験はすべて、病院で標準的な集中治療に加えてメチレンブルーを静脈内投与したものです。自宅で服用する経口製品を検証した試験は含まれていません。

心臓手術後の血管麻痺

ここでいう血管麻痺とは、人工心肺の使用後に血管緊張が著しく低下する状態を指します。心拍出量が保たれているにもかかわらず、血圧と血管抵抗が低下します。すでに発症した血管麻痺の治療に関するランダム化試験のエビデンスは、主に1件の小規模試験に依存しています。さらに2件の試験では、血管麻痺を予防するために手術前または手術中にメチレンブルーを投与しましたが、これは別の臨床的な問いです。

Levinらによる、すでに発症した術後血管麻痺を対象としたランダム化試験では、56人の患者を、1.5 mg/kgを1時間かけて点滴投与する群とプラセボ群に割り付けました。投与群では血管麻痺が速やかに改善した一方、プラセボ群では28人中8人で48時間を超えて血管麻痺が持続し、死亡者数は投与群の28人中0人に対してプラセボ群では28人中6人でした。ショックの改善という結果は顕著ですが、56人の試験では生存への効果を確立できず、この死亡率の差は一般化するには不確実性が大きすぎます。

予防試験の結果は一致していません。Ozalらによる高リスクの冠動脈バイパス術患者を対象とした研究では、術前の点滴投与により、血管麻痺の発生数が50人中13人から50人中0人へと減少しました。Maslowらは人工心肺使用中に、より短時間の術中効果を認めましたが、Choらは血行動態や昇圧薬使用に関する利点をほぼ認めませんでした。選択された手術患者での予防と、すでに発症した血管麻痺に対する救済治療は、それぞれ別のエビデンスに基づく別の主張として解釈すべきです。

敗血症性ショック

敗血症性ショックは、感染症に加えて、輸液後も持続する循環不全を伴う状態です。そのため、ノルアドレナリンが治療の中心となり、臨床試験ではメチレンブルーによってカテコラミンの使用期間を短縮できるかが検討されます。手術領域よりも結果の傾向は一貫していますが、依然としてばらつきがあり、示されているのは生存への利益ではなく、昇圧薬使用の削減に関する結果です。

近年の最大規模の試験は、Ibarra-Estradaらによる、メチレンブルーの早期併用を検討した2023年のランダム化試験です。解析対象となった成人91人に、ノルアドレナリン、ヒドロコルチゾン、および適応に応じたバソプレシンに加えて、1日1回、6時間の点滴投与を3回行うか、対応するプラセボを投与しました。昇圧薬を中止するまでの時間の中央値は69時間対94時間でしたが、死亡率と人工呼吸期間は同程度でした。それ以前の試験はより小規模でした。Kirovらによる20人のパイロット試験では、2 mg/kgのボーラス投与後に点滴投与量を段階的に増やすことで、カテコラミン使用量が大きく減少しました。Memisらは点滴投与後の平均動脈圧の上昇を認めましたが（85対74 mmHg）、昇圧薬使用の削減を評価項目にはしていませんでした。一方、Dongらによる72人のプラセボ対照試験では、ノルアドレナリン使用量や血圧について意味のある利点は認められませんでした。また、ある比較試験では、第2の昇圧薬として使用した場合、12時間後と24時間後の評価でバソプレシンがメチレンブルーを上回りました。Juffermansらによる用量探索研究では、用量に伴って血圧と血管抵抗が上昇しましたが、7 mg/kgでは内臓領域の灌流障害が懸念されました。

臨床試験一覧

IVは静脈内投与、NEはノルアドレナリン、MAPは平均動脈圧、SVRは全身血管抵抗を意味します。各行は研究での投与内容を示しており、治療上の推奨ではありません。

死亡者数の減少を示す結果はあるか？

統合解析の結果は個々の試験よりも好ましく見えますが、詳しく検討すると、その好ましい推定結果の確かさは低下します。敗血症性ショックの6試験を統合した2024年の解析では、短期死亡率のリスク比は0.66でしたが、バイアスのリスクが高い試験を除外すると、その効果は有意ではなくなりました。ランダム化比較試験（RCT）のみを対象とした最新の統合解析は、9試験、535人を含み、28～30日死亡率のオッズ比は0.73、信頼区間は0.40～1.36で、有意ではありませんでした。また、その試験逐次解析では、必要な患者数は1,773人と推定され、利用可能な数百人を上回りました。正確なまとめは、生存への利益は証明されていないということであり、利益がないと証明されたわけではありません。

病院で得られたエビデンスから見る安全性の留意点

試験でよく見られた影響は、青色または緑色の尿と皮膚の変色、および軽度のメトヘモグロビン上昇でした。重大なリスクに関する情報は、試験での有害事象件数ではなく、承認された静注製剤の製品情報に基づきます。そこには、セロトニン作動薬またはオピオイドとの併用時のセロトニン症候群、溶血リスクを理由とするG6PD欠損症での禁忌、点滴投与中および投与直後のパルスオキシメーター測定値の偽低値、報告された副作用としての高血圧が含まれます。近年の複数の試験では、G6PD欠損症の患者や、最近セロトニン作動薬を使用した患者が除外されています。そのため、有害事象が少ない安全性の表から、これらの患者群のリスクを評価することはできません。このエビデンスは、より広範な臨床用途の概要および安全性評価と併せて読むべきものです。試験デザインに詳しくない読者は、メチレンブルー研究の読み方に関するガイドから始めることができます。

エビデンスが増えれば、血管麻痺と敗血症性ショックは、それぞれ個別の詳細なレビューを行うに値するかもしれません。ただし、現時点の文献は1つの集中治療レビューとして整理できます。血管収縮作用と昇圧薬使用を削減する効果は実際に認められ、すでに発症した血管麻痺と早期の敗血症性ショックで最も明確です。一方、生存への利益は示されておらず、安全性に関する適用範囲からは複数の患者群が除外されています。これらの病態にある患者はすでに集中治療を受けており、この状況でのメチレンブルー使用は担当治療チームがICUで判断するものです。病院での点滴投与から、自宅での治療として使用できると推論すべきではありません。