Metýlenblátt og sykursýki: skýringar á glúkósaflutningi og dýrarannsóknum

Spurningin á bak við ýkjurnar

Þessi niðurstaða virðist rökrétt, en hún byggist á rangri hugmynd um hvernig þetta virkar. Hún meðhöndlar þrjú ólík fyrirbæri eins og þau séu eitt: glúkósa sem fer inn í staka frumu í ræktunarskál, efnaskipti í hvatbera hjartafrumu og blóðsykurstjórnun í heilum einstaklingi. Hvert þeirra hefur sínar eigin mælingar og takmarkanir. Þessi grein greinir þau að.

Stutta svarið: metýlenblátt virkjar vissulega glúkósaflutning í einni vel rannsakaðri frumulínu og breytir efnaferlum í hvatberum og sumum mælikvörðum á hjartastarfsemi í rottum með sykursýki. En í lengstu rotturannsókninni breytti það hvorki fastandi blóðsykri né sykruðu hemóglóbíni, og engin birt gögn úr rannsóknum á fólki sýna að altæk gjöf metýlenblás bæti blóðsykur, HbA1c eða insúlín hjá fólki með sykursýki.

Frumur: hraðari innflutningur glúkósa um flutningsprótein sem eru þegar í himnunni

Rannsakendur notuðu L929-trefjakímfrumur, frumulínu þar sem upptaka glúkósa er háð einu flutningspróteini, GLUT1. Þegar aðeins eitt flutningsprótein er til staðar hlýtur hver breyting á upptöku að stafa af því próteini.

Þegar rannsóknarhópurinn útsetti þessar frumur fyrir metýlenbláu jókst upptaka merkiefnis innan 10 mínútna og með skammtaháðum hætti. Hún náði um 800 prósentum af upphafsgildi við 50 micromolar í 45 mínútur. Atriðin varðandi flutningshraðann skipta máli: hámarkshraðinn (Vmax) jókst en sækni (Km) og magn GLUT1-próteins héldust óbreytt. Sami fjöldi dyra hleypti meiri glúkósa í gegn á mínútu. Litarefnið virkjaði flutningsprótein sem voru þegar í himnunni í stað þess að bæta nýjum við.

Viðmiðunartilraunir skýra myndina frekar. Afoxaða, litlausa formið hafði engin áhrif. Oxandi efni utan frumunnar, sem kom í veg fyrir að litarefnið kæmist inn, hindraði bæði litun og örvun. Efni sem hömluðu boðleiðum AMP-kínasa og PI-kínasa breyttu engu, sem mælir gegn því að þessar tvær vel þekktu boðleiðir skýri áhrifin.

Fyrsta tilgátan var oxunar- og afoxunarhringrás: litarefnið flytur rafeindir, veldur vægu álagi á frumuna og frumur undir álagi opna glúkósahlið sín. Framhaldsrannsókn prófaði þessa hugmynd. Rannsakendur notuðu metýl-beta-sýklódextrín, hringlaga sameind sem fangar metýlenblátt í innlyksunarflóka (tengingarfasti um 310 M-1). Fangaða litarefnið litaði hvorki frumur né örvaði upptöku, og þegar litarefnið var skolað burt hvarf áhrifamátturinn samhliða því. Niðurstaða þeirra gekk gegn skýringunni um oxun og afoxun: virkjunin stafar líklega af beinu samspili litarefnisins við eitthvert prótein í virkjunarferli GLUT1, en ekki almennu oxunarálagi.

Verkunin er afmörkuð. Metýlenblátt getur virkjað GLUT1-miðlaða upptöku hratt og afturkræft í L929-frumum með því að komast inn í frumuna og eiga þar samspil við prótein. Þetta segir ekkert um insúlín, brisið eða blóðsykur í lifandi dýri. Til að fá samhengi um litarefnið sem rafeindabera má lesa hvernig metýlenblátt verkar sem rafeindaberi. Um leiðbeiningar við lestur frumurannsókna má lesa hvernig á að lesa rannsóknir á metýlenbláu.

Rottur með sykursýki: breytt hjörtu, óbreyttur blóðsykur

Dýrarannsóknirnar snúast um annað fyrirbæri: hjartað við sykursýki. Báðar rotturannsóknirnar notuðu streptózótósín, eiturefni sem eyðileggur insúlínframleiðandi betafrumur og skapar ástand sem líkist sykursýki af tegund 1. Lesendur sem leita að upplýsingum um metýlenblátt og sykursýki af tegund 2 ættu strax að hafa þetta misræmi í huga. Þessi dýr eru ekki með sykursýki af tegund 2.

Í langtímarannsókninni fengu karlrottur af Lewis-stofni 10 mg á kg á dag í drykkjarvatni í 11 vikur, ásamt litlum insúlínskömmtum til að koma í veg fyrir megurð án þess að færa blóðsykur í eðlilegt horf. Í hvatberum hjartafrumna stuðlaði litarefnið að oxun NADH, jók NAD+ og jók afasetýlerandi virkni Sirtuin 3. Próteingreining sýndi minni asetýleringu á 83 stöðum á 34 hvatberapróteinum sem tengdust fituoxun, sítrónusýruhringnum og rafeindaflutningi. Oxun langkeðjufitusýra og virkni hýdroxýasýl-CoA-dehýdrógenasa minnkuðu, sem var túlkað sem minni fastheldin reiða hjartans við sykursýki á fitu sem orkugjafa. Rúmmálsmælingar og útstreymisbrot bötnuðu og mælikvarði á ofvöxt varð eðlilegur, þótt þrýstingur og samdráttarhraði væru áfram skert.

Hér er niðurstaðan sem skiptir mestu máli: blóðsykur breyttist ekki. Glúkósi bæði á fastandi maga og án föstu hélst hár, og HbA1c hélst nálægt 5.6 prósentum í bæði meðhöndluðum og ómeðhöndluðum rottum með sykursýki, án marktækra meðferðaráhrifa. Litarefnið leiðrétti heldur ekki skerðingu á öndun um flóka I og II í einangruðum hvatberum. Hjartastarfsemi batnaði samkvæmt sumum mælikvörðum en blóðsykurstjórnun og undirliggjandi öndunargalli gerðu það ekki. Aðskildar útkomur héldust aðskildar.

Seinni rannsóknin fór fram á smærri kvarða: hvatberar voru einangraðir úr heilbrigðum hjörtum og hjörtum eftir tveggja mánaða sykursýki og fengu einn lítinn skammt, 0.1 micromolar, meðan á mælingu stóð. Súrefnisnotkun jókst bæði með hvarfefnum flóka I og flóka II. En losun vetnisperoxíðs breyttist í gagnstæðar áttir eftir orkugjafa: hún jókst með glútamati ásamt malati en minnkaði með súksínati. Kalsíumheldni breyttist ekki. Þetta er rannsókn á lyfjafræðilegum áhrifum í hvatberum, ekki tilraun á hjartastarfsemi eða glúkósa. Lærdómurinn er sá að litarefnið verkar ekki alltaf sem andoxunarefni. Hvort losun oxandi efna eykst eða minnkar fer eftir því hvaða hvarfefni hvatberinn nýtir sem orkugjafa. Um tengt efni má lesa um metýlenblátt í rannsóknum á hjarta- og æðakerfinu.

Tafla yfir líkön og endapunkta: hvað var prófað, hvað breyttist og hvað ekki

Fólk: gögn um áhrif á blóðsykur hjá mönnum eru nánast engin

Rannsókn getur fjallað um sár hjá fólki með sykursýki án þess að kanna blóðsykurstjórnun, og rannsókn á tannlækningameðferð getur greint frá HbA1c sem aukamælingu án þess að prófa meðferð við sykursýki.

Ein skráð rannsókn, NCT05850611, áformar gjöf metýlenblás um munn (70 mg í mjólk, fjórar vikur) við fótasári hjá fólki með sykursýki, með fastandi glúkósa, insúlín og HbA1c meðal mælikvarða, en engar niðurstöður hafa verið birtar. Lítil birt forrannsókn sameinaði gel úr blóðflöguríku plasma og lítinn skammt litarefnisins um munn við fótasári og greindi frá niðurstöðum um sár og súrefnismettun, en ekki blóðsykur. Tannlækningarannsóknir þar sem litarefnið var notað staðbundið sem ljósvirkjað örverueyðandi efni hjá sjúklingum með tannslíðursbólgu og sykursýki sýndu engan marktækan ávinning varðandi HbA1c. Litarefni í tannholdspoka er annað fyrirbæri en altæk efnaskiptameðferð, svo þessar niðurstöður án marktækra áhrifa segja heldur ekkert um gjöf um munn.

Heiðarlega samantektin er þessi: engin birt gögn úr rannsóknum á fólki sýna að altæk gjöf metýlenblás bæti HbA1c, fastandi glúkósa eða insúlín við sykursýki. Skortur á gögnum sannar ekki að engin áhrif séu til staðar, en hann hafnar markaðssetningu sem setur fram upptöku í frumum eða niðurstöður úr rottuhjörtum sem sönnun fyrir blóðsykurstjórnun. Um öryggismörk áður en nokkur prófar sig áfram, þar á meðal hættu á serótónínheilkenni með algengum þunglyndislyfjum, má lesa öryggi metýlenblás og milliverkanir við lyf.

Hvernig má nýta þessi gögn án þess að blekkja sjálfan sig

Hugsaðu um þrjár vélar. Vél eitt er glúkósadyr í einni ræktaðri frumu. Vél tvö er hvatberi í rottuhjarta. Vél þrjú er manneskja með sykursýki, með bris, lifur, vöðva, nýru, lyf og máltíðir. Sýnt hefur verið fram á að litarefnið hafi áhrif á vél eitt og tvö. Ekki hefur verið sýnt fram á að vél þrjú bregðist við með betri blóðsykurstjórnun.

Þessi aðgreining er greinin í einni málsgrein. Fullyrðing um metýlenblátt í meðferð við sykursýki sem vísar til virkjunar flutningspróteina eða asetýleringar í hvatberum í stað endapunkts sem tengist blóðsykri hefur skipt um umræðuefni. Niðurstöðurnar um Sirtuin 3 og fituoxun eru áfram þess virði að fylgjast með, en rannsóknin sem þarf að horfa eftir er afmörkuð: samanburðarrannsókn á fólki með sykursýki þar sem HbA1c, fastandi glúkósi eða insúlín er mælt sem aðalútkoma.