Metýlenblátt og geðhvörf: klínískar rannsóknir skoðaðar

Í stuttu máli

Metýlenblátt hefur verið rannsakað við geðhvörfum lengur en flestir gera sér grein fyrir. Rannsóknirnar hófust á áttunda áratugnum þegar leitað var að valkostum við litíum og viðbótarmeðferðum með því. Heildarrannsóknargrunnurinn er lítill: ein opin tilviksröð, tvær eldri samanburðarrannsóknir og ein nýleg slembuð víxlrannsókn. Niðurstöðurnar benda samhljóða til þess að þunglyndiseinkenni og eftirstæð einkenni hafi batnað þegar metýlenbláu var bætt við fyrirliggjandi meðferð. Engin rannsókn sýndi áhrif gegn oflæti og engin sýndi skýr merki um umskipti yfir í oflæti, þótt úrtökin væru allt of lítil til að skera úr um þá áhættu. Þau sem leggja mat á þetta efni ættu að líta á þessar rannsóknir sem rannsóknir á viðbótarmeðferð, ekki sem gögn um meðferð með efninu einu sér, og taka viðvaranir um milliverkanir með í reikninginn áður en þau draga ályktanir um hagnýta notkun.

Hvers vegna geðhvörf vöktu snemma athygli

Röksemdin var aldrei sú að metýlenblátt líktist hefðbundnu geðstillandi lyfi. Bygging þess líkist fenóþíasínum og fyrstu rannsakendurnir settu fram þá tilgátu að það gæti afoxað vanadat í blóðvökva yfir í minna virkt form og þannig breytt virkni natríum-kalíum-ATPasa, sem hefur verið tengd sveiflum í geðslagi. Til að kanna hvort hugmyndin ætti við rök að styðjast meðhöndluðu Naylor og samstarfsfólk tvo sjúklinga með stöðugar geðsveiflur og sáu lengri tímabil með eðlilegu geðslagi. Það varð kveikjan að rannsóknunum sem fylgdu. Sögulegt yfirlit Howlands um metýlenblátt í geðlækningum setur þetta starf í samhengi og rekur þróun efnisins frá forefni fenóþíasína til tilraunaefnis með áhrif á geðstarfsemi.

Síðari rannsóknir á verkunarháttum færðu áhersluna yfir á starfsemi hvatbera og jafnvægi oxunar og afoxunar. Truflun á starfsemi hvatbera hefur verið tengd geðhvörfum í fjölskyldurannsóknum, niðurstöðum um genatjáningu eftir dauða og dýralíkönum á borð við mús með stökkbreytt POLG1-gen, en svipgerð hennar líkist geðhvörfum og svarar litíum að hluta. Í yfirliti Alda frá 2019 um metýlenblátt við taugageðrænum röskunum er því haldið fram að geta efnisins til að flytja rafeindir fram hjá lokuðum stöðum í rafeindaflutningskeðjunni og draga þannig úr leka hvarfgjarnra súrefnissambanda geri það að gagnlegu rannsóknarefni til að kanna mótun hvatberastarfsemi. Önnur yfirlitsgrein um metýlenblátt sem mögulegt þunglyndislyf bætir MAO-A-hömlun, hömlun nituroxíðsýntasa og gúanýlatsýklasa og bólgueyðandi áhrifum við myndina af mögulegum verkunarháttum. Verknaðarhættirnir eru þó tilgátur. Klíníska spurningin er hvað rannsóknirnar mældu og við hvaða aðstæður.

Rannsóknirnar, ein af annarri

Tilviksröð Narsapur og Naylor: sjúklingar sem svöruðu illa meðferð, opin meðferð

Fyrsta skýrslan lýsti tilviksröð án samanburðarhóps með 24 sjúklingum sem voru langveikir eða alvarlega veikir og fengu metýlenblátt sem viðbótarmeðferð, 200 eða 300 mg daglega, í tímabil sem náðu frá nokkrum dögum til meira en árs. Nítján voru með geðhvörf (oflætis- og þunglyndissjúkdóm) og hjá 14 af þessum 19 var bati metinn ótvíræður, sem samsvarar 74 prósent svörunarhlutfalli. Þrír sjúklingar sem taldir voru hafa óvissa geðhvarfagreiningu svöruðu ekki meðferðinni.

Líta ber á þetta sem grundvöll fyrir tilgátum, ekki gögn um verkun. Engin slembun var gerð, engin blindun var viðhöfð, enginn staðlaður matskvarði var notaður og upplýsingum um aðra lyfjameðferð var ábótavant. Talan 74 prósent úr opinni tilviksröð hjá sjúklingum sem svöruðu illa meðferð endurspeglar mat rannsakenda og val á sjúklingum ekki síður en lyfjafræðilega verkun.

Naylor og samstarfsfólk 1986: tveggja ára víxlrannsókn á fyrirbyggjandi meðferð með litíum

Þetta var metnaðarfyllsta rannsóknin af þeim fyrstu: tveggja ára, tvíblind, slembuð víxlrannsókn hjá 31 sjúklingi með geðhvörf. Hver þátttakandi átti að fá 300 mg daglega í eitt ár og 15 mg daglega hitt árið, í slembinni röð. Skammturinn 15 mg var notaður til samanburðar, aðallega vegna þess að litabreyting þvags gerði ómögulegt að viðhalda blindun með raunverulega óvirku lyfleysuefni. Mikilvægt er að allir þátttakendur héldu áfram að taka litíum allan tímann, svo frá upphafi var um að ræða fyrirbyggjandi viðbótarmeðferð.

Sautján af 31 luku báðum árunum. Hjá þeim sem luku rannsókninni voru þunglyndiseinkenni marktækt vægari árið sem þeir fengu 300 mg en árið sem þeir fengu 15 mg, en alvarleiki oflætiseinkenna var ekki mismunandi eftir skammti. Greint var frá færri sjúkrahúsinnlögnum meðan á rannsókninni stóð en fyrir hana, þótt Alda taki fram í síðari yfirlitsgrein sinni að þetta hafi einnig átt við á 15 mg tímabilunum, sem torveldar túlkun. Rannsakendurnir bentu sjálfir á veikleikana: lítið úrtak, 45 prósent brottfall, einfalda matskvarða, vafasama blindun og óvissu um hvort 15 mg væru lyfjafræðilega óvirk. Síðasta áhyggjuefnið reyndist eiga við rök að styðjast, eins og lýst er hér á eftir.

Lágskammtarannsókn Naylor á þunglyndi: hvers vegna „lyfleysan“ gæti hafa verið virk

Í síðari þriggja vikna tvíblindri samanburðarrannsókn voru 15 mg daglega borin saman við óvirka lyfleysu hjá 35 sjúklingum með alvarlegt þunglyndi og reyndist metýlenblátt marktækt betra. Í þessum hópi voru flestir með einpóla þunglyndi og því var þetta ekki geðhvarfarannsókn. Hún á því heima meðal almennra rannsóknargagna um þunglyndi frekar en rannsókna á geðhvörfum. Mikilvægi hennar fyrir lesendur sem hafa áhuga á geðhvörfum snýr að aðferðafræði: skammturinn 15 mg, sem var notaður til samanburðar í báðum víxlrannsóknunum, hafði sjálfur reynst betri en óvirk lyfleysa. Sérhver mældur meðferðarmunur í samanburði við 15 mg vanmetur því líklega allan muninn miðað við enga meðferð, en þýðir jafnframt að hvorug eldri rannsóknin hafði raunverulegan lyfleysuhóp.

Alda og samstarfsfólk 2017: nýlega víxlrannsóknin á viðbótarmeðferð

Í vönduðustu rannsókninni til þessa var 37 fullorðnum með geðhvörf af gerð I eða II og eftirstæð einkenni slembiraðað í metýlenblátt 195 mg daglega eða 15 mg daglega, hvort um sig í 13 vikur með víxlrannsóknarsniði. Hér var sérstaklega um viðbótarmeðferð að ræða: allir þátttakendur höfðu verið stöðugir á lamótrigíni í að minnsta kosti þrjá mánuði og héldu áfram þeirri meðferð. Litíum, dívalpróex, geðrofslyf og þunglyndislyf voru einnig leyfð í óbreyttum skömmtum. Rannsóknin er skráð á PubMed 27284082. Einkenni við upphaf rannsóknar voru væg til miðlungsalvarleg, með meðaltal um 7.6 á þunglyndiskvarða Hamiltons og um 12.7 á Montgomery-Asberg-kvarðanum.

Niðurstöðurnar voru 195 mg í hag á mælikvörðum fyrir þunglyndi og kvíða. Hjá þeim sem luku rannsókninni voru áhrifastærðir um 0.71 á þunglyndiskvarða Hamiltons, 0.80 á Montgomery-Asberg-kvarðanum og 0.79 á kvíðakvarða Hamiltons, allar tölfræðilega marktækar. Greining á öllum 37 sjúklingunum, þar sem síðasta mæling var látin gilda fyrir síðari tímapunkta, gaf svipaðar marktækar niðurstöður. Stig á oflætiskvarða héldust lág og stöðug án áhrifa af meðferðinni og safn hugrænna prófa sýndi engan marktækan ávinning á mælikvörðum fyrir orðaminni, framkvæmdastjórn eða athygli. Tíu þátttakendur hættu af ástæðum sem meðal annars voru versnun geðhvarfaeinkenna, kvíði, vökvasöfnun og afturköllun samþykkis. Aukaverkanir voru aðallega tímabundinn sviði við þvaglát, óþægindi frá meltingarvegi og höfuðverkur.

Tafla yfir klínískar rannsóknir: hvað var í raun prófað

Heiðarleg túlkun á mynstrinu

Þrjár niðurstöður standast þrátt fyrir takmarkanirnar. Í fyrsta lagi er stefna áhrifanna samhljóða: þunglyndiseinkenni og eftirstæð einkenni bötnuðu við hærri skammtinn í báðum samanburðarrannsóknunum á geðhvörfum, með miðlungsstórum áhrifastærðum í nýlegu rannsókninni. Í öðru lagi styður ekkert í þessum rannsóknargögnum fullyrðingu um áhrif gegn oflæti. Rannsóknin sem beindist sérstaklega að oflæti var neikvæð og víxlrannsóknirnar fundu engan mun á oflæti. Það sýnir skort á verkun gegn oflæti, ekki að geðslag hafi verið stöðvað á báðum pólum. Í þriðja lagi komu engin merki fram um oflæti sem hófst við meðferð, en sú staðhæfing hefur lítið vægi. Oflætisstig við upphaf rannsóknanna voru nærri núlli og þeir sem fengu efnið voru aðeins nokkrir tugir. Rannsóknirnar hefðu því ekki getað greint klínískt mikilvæga áhættu á umskiptum yfir í oflæti. Rétt orðalag er að engin merki um umskipti hafi sést, ekki að áhætta á umskiptum hafi verið útilokuð.

Tvö aðferðafræðileg vandamál verðskulda sérstaka áherslu þar sem þau snerta allan rannsóknargrunninn. Blindun var skert vegna sjálfs rannsóknarsniðsins í hverri víxlrannsókn, því metýlenblátt breytir lit þvags og lágskammturinn til samanburðar var einmitt valinn til að líkja eftir þeim áhrifum, á þeirri forsendu að hann væri óvirkur. Sú forsenda stóðst ekki: lágskammturinn reyndist betri en óvirk lyfleysa við þunglyndi. Meginniðurstöðurnar byggðust því á skammtasamanburði tveggja hugsanlega virkra meðferða fremur en prófun lyfs gegn lyfleysu. Áhrifastærðir sem mældar eru með þessum hætti eru torveldar í túlkun og ekki hægt að sameina þær niðurstöðum hefðbundinna lyfleysustýrðra rannsókna á þunglyndislyfjum.

Mikilvægt er að halda sig við rétt umfang. Þetta eru rannsóknir á geðhvörfum með útkomumælikvörðum fyrir geðhvörf og ekki ætti að blanda þeim saman við rannsóknargögn úr öðrum hópum. Lesendur sem hafa áhuga á skyldum rannsóknarsviðum ættu að skoða sérstaklega niðurstöður um kvíða, rannsóknir á hugrænni starfsemi og yfirlit um öryggi og milliverkanir, þar sem rannsóknarsnið og áhættuþættir eru ólík á hverju sviði.

Öryggissamhengi fjöllyfjameðferðar við geðhvörfum

Tvö varúðaratriði eiga sérstaklega við um sjúklinga með geðhvörf, sem fá gjarnan ávísað serótónínvirkum lyfjum. Metýlenblátt og umbrotsefni þess, Azure B, eru öflugir afturkræfir MAO-A-hemlar og samhliða gjöf með SSRI-lyfjum, SNRI-lyfjum og öðrum serótónínvirkum lyfjum getur valdið serótónínheilkenni. Nær öll birt tilvik eiturverkana tengdust metýlenbláu gefnu í bláæð og í nýlegu geðhvarfarannsókninni voru þunglyndislyf leyfð hjá 20 af 37 þátttakendum án þess að serótóníntengt atvik kæmi upp. Sú takmarkaða reynsla vegur þó ekki upp á móti viðvöruninni um milliverkanir og núgildandi merkingar lyfsins til gjafar í bláæð innihalda viðvörun í ramma um þetta atriði. Skortur á glúkósa-6-fosfatdehýdrógenasa er einnig frábending, þar sem metýlenblátt getur valdið rauðkornarofi, og sjúklingar með slíkan skort voru útilokaðir frá nýlegu rannsókninni. Þau sem nota þessi efni saman þurfa eftirlit læknis; hér er um að ræða lyfjafræði þar sem raunveruleg hætta getur skapast, ekki meinlausa milliverkun fæðubótarefna.

Hvar stendur málið þá?

Rannsóknargögn um metýlenblátt við geðhvörfum eru fá, gömul og gefa vísbendingar, auk einnar vandaðrar nýlegrar forrannsóknar. Heiðarleg samantekt er þessi: metýlenblátt sem viðbótarmeðferð í um það bil 195 til 300 mg daglegum skömmtum dró ítrekað úr þunglyndiseinkennum og eftirstæðum einkennum í litlum úrtökum, sýndi vísbendingu um áhrif á kvíða einu sinni, sýndi engan ávinning fyrir hugræna starfsemi, sýndi engin áhrif gegn oflæti og sýndi engin merki um umskipti yfir í oflæti sem úrtök af þessari stærð gátu greint. Stærri rannsóknir með raunverulegum lyfleysusamanburði, hópum með brátt þunglyndi í geðhvörfum, fyrirfram skilgreindu eftirliti með umskiptum yfir í oflæti og fullnægjandi blindunaraðferðum hafa ekki verið gerðar. Þar til það gerist er metýlenblátt áfram viðbótarmeðferð á rannsóknarstigi í þessu samhengi: nægilega áhugavert til frekari rannsókna, en gögnin eru allt of takmörkuð til að styðja ályktanir.