Artikel
Suntikan methylene blue untuk nyeri punggung diskogenik: hasil uji klinis
Nyeri punggung bawah adalah gejala, bukan diagnosis. Perbedaan ini menentukan apakah klaim apa pun tentang methylene blue untuk nyeri punggung memiliki makna.
Sebagian besar nyeri punggung tidak memiliki satu struktur tertentu yang dapat dianggap sebagai penyebab dengan keyakinan tinggi. Nyeri diskogenik adalah klaim yang lebih spesifik. Artinya, nyeri berasal dari ujung saraf di dalam satu diskus intervertebralis tertentu, biasanya ketika cincin luar yang disebut anulus mengalami fisur sehingga memungkinkan saraf kecil dan sinyal inflamasi tumbuh ke arah dalam. Gagasan ini mudah dinyatakan tetapi sulit dibuktikan, karena banyak diskus yang mengalami degenerasi pada MRI sama sekali tidak menyebabkan nyeri. Pemindaian saja tidak dapat mengidentifikasi diskus penyebabnya.
Itulah sebabnya kedua uji klinis yang dibahas di sini dimulai dengan diskografi provokatif. Di bawah fluoroskopi, jarum dimasukkan ke nukleus di pusat diskus yang dicurigai, zat kontras disuntikkan dengan tekanan terkontrol, lalu dokter mengajukan pertanyaan sederhana: apakah pemberian tekanan pada diskus ini menimbulkan kembali nyeri yang biasanya Anda rasakan. Setidaknya satu diskus di sebelahnya diuji sebagai kontrol dan seharusnya tetap tidak menimbulkan nyeri. Hanya pasien dengan diskus yang menimbulkan nyeri sesuai gejala dan diskus kontrol yang tidak menimbulkan nyeri yang melanjutkan proses. Ini merupakan tahap seleksi invasif, dan tahap tersebut membentuk seluruh proses berikutnya.
Pembaca yang baru mengenal methylene blue pada tingkat kimia terkadang menganggap suntikan yang diteliti dalam uji klinis ini berkaitan dengan meminum cairan berwarna biru. Tidak demikian. Suntikan methylene blue intradiskal menempatkan sekitar 10 mg zat pewarna langsung ke dalam satu diskus yang sebelumnya telah diidentifikasi sebagai sumber nyeri. Hipotesisnya bersifat lokal: zat pewarna tersebut mungkin menghancurkan atau menenangkan ujung saraf kecil pada fisur anulus dan mengurangi inflamasi lokal. Mekanisme tersebut, jika memang ada, bergantung pada kontak langsung di dalam diskus itu.
Prosedur di balik kedua uji klinis
Model mental yang berguna adalah sebuah ruang tertutup dengan satu titik masuk. Ruang tersebut adalah diskus. Titik masuknya adalah jarum yang dipandu fluoroskopi, biasanya melalui rute posterolateral. Setelah posisi dipastikan, cairan penelitian disuntikkan perlahan ke dalam nukleus.
Kedua uji klinis juga memberikan zat lain di dalam diskus. Uji klinis awal memberikan 1 mL methylene blue 1 persen yang diikuti dengan 1 mL lidokain 2 persen. Uji klinis berikutnya memberikan 1 mL methylene blue dengan konsentrasi 10 mg per mL ditambah 0.5 mL lidokain 2 persen dan 0.5 mL zat kontras. Jadi, perbandingannya tidak pernah berupa suntikan dibanding tanpa prosedur. Kedua kelompok menjalani penempatan jarum, pemberian tekanan pada diskus, dan menerima anestetik lokal di dalam diskus. Satu-satunya perbedaan yang direncanakan adalah methylene blue dibandingkan dengan larutan saline. Detail tentang cara methylene blue bekerja di dalam sel membantu menjelaskan mengapa para peneliti menganggap efek lokal masuk akal, tetapi kemasukakalan bukanlah bukti.
Hal ini penting ketika membaca respons kelompok kontrol. Setiap perbaikan pada kelompok kontrol di sini mencakup ritual prosedur tulang belakang, lidokain, perjalanan alami nyeri, dan harapan akan peredaan gejala.
Uji klinis awal dengan hasil positif
Uji klinis acak tahun 2010 oleh Peng dan rekan-rekannya melibatkan 72 orang dewasa dengan nyeri punggung bawah aksial kronis tanpa nyeri saraf pada tungkai, gejala yang berlangsung lebih dari 6 bulan meskipun telah menjalani fisioterapi serta terapi antiinflamasi atau opioid, tanda degenerasi diskus pada MRI dengan tinggi diskus yang masih terjaga, tanpa riwayat operasi lumbal, serta diskogram positif dengan diskus kontrol di sebelahnya yang negatif. Tiga puluh enam menerima methylene blue intradiskal ditambah lidokain. Tiga puluh enam menerima larutan saline ditambah lidokain. Pasien dan penilai hasil dibutakan terhadap kelompok terapi. Dokter yang melakukan suntikan tidak dapat dibutakan karena zat pewarnanya berwarna biru.
Masa tindak lanjut cukup panjang: 6, 12, dan 24 bulan. Endpoint mencakup nyeri pada skala numerik 0 hingga 100, disabilitas pada Oswestry Disability Index 0 hingga 100, serta kepuasan, penggunaan analgesik, dan komplikasi. Hasil yang dipublikasikan sangat besar dan tidak biasa. Rata-rata nyeri turun dari sekitar 72 menjadi sekitar 20 pada kelompok methylene blue pada 24 bulan, sementara kelompok kontrol berubah dari sekitar 67 menjadi sekitar 60. Disabilitas turun dari sekitar 48 menjadi sekitar 13 dengan methylene blue, dibandingkan hampir tidak ada perubahan pada kelompok kontrol. Pada 24 bulan, 33 dari 36 pasien yang diterapi melaporkan puas atau sangat puas, dibandingkan 5 dari 35 pasien kontrol. Sebagian besar pasien yang diterapi melaporkan tidak menggunakan analgesik. Tidak ada infeksi diskus atau cedera saraf yang dilaporkan selama tindak lanjut. Para penulis menggambarkan terapi tersebut sebagai aman, efektif, dan minimal invasif dalam laporan terkontrol plasebo mereka.
Hasil sebesar itu, dari satu pusat dan 72 pasien terpilih, tepat merupakan jenis hasil yang membutuhkan replikasi independen.
Replikasi multisenter
Studi IMBI oleh Kallewaard dan rekan-rekannya dirancang sebagai replikasi di empat pusat di Belanda. Delapan puluh empat pasien didaftarkan dan 81 memberikan data acak yang dapat dianalisis: 40 methylene blue, 41 plasebo. Seleksi kembali mensyaratkan nyeri aksial kronis yang konsisten dengan nyeri diskogenik, kali ini nyeri selama setidaknya 6 bulan, perawatan konservatif yang tidak memadai, nyeri saat duduk setidaknya 5 dari 10, serta MRI dalam satu tahun sebelumnya yang menyingkirkan kehilangan tinggi diskus berat lebih dari 50 persen. Pasien terlebih dahulu menjalani blok faset untuk menyingkirkan nyeri sendi faset, kemudian diskografi terstandar dengan tekanan terkontrol menggunakan diskus kontrol di sebelahnya dan batas tekanan yang ditentukan secara eksplisit. Prosedur dilakukan di ruang operasi dengan profilaksis antibiotik dan laju suntikan lambat yang terkontrol. Kelompok kontrol kembali menerima larutan saline ditambah lidokain dan zat kontras.
Endpoint primer adalah keberhasilan terapi pada 6 bulan, yang didefinisikan sebagai penurunan setidaknya 30 persen pada rata-rata skor nyeri yang dikumpulkan selama empat hari, ditambah penilaian global terhadap perubahan. Pengukuran sekunder mencakup disabilitas Oswestry, skala kualitas hidup, karakter nyeri, penggunaan analgesik, dan kejadian tidak diinginkan. Pasien plasebo yang masih mengalami nyeri dapat menerima methylene blue setelah 6 bulan, sehingga perbandingan acak yang bersih berakhir pada 6 bulan dan tidak berlanjut hingga 12 atau 24 bulan.
Pada 6 bulan, rata-rata nyeri turun sebesar 1.4 poin pada skala 0 hingga 10 dengan methylene blue dan sebesar 1.2 poin pada kelompok kontrol, dengan nilai p antarkelompok sebesar 0.671. Tingkat responder adalah 35.0 persen dibandingkan 26.8 persen, p sama dengan 0.426. Disabilitas membaik sebesar 7.8 poin dibandingkan 5.5 poin, p sama dengan 0.459. Tingkat perbaikan global hampir identik. Kejadian sementara seperti peningkatan nyeri sementara atau nyeri yang menjalar terjadi pada kedua kelompok tanpa perbedaan antarkelompok yang signifikan. Para penulis menyimpulkan dalam laporan uji klinis multisenter mereka bahwa data tersebut tidak mendukung rekomendasi methylene blue intradiskal untuk nyeri diskogenik kronis.
Perbandingan uji klinis
| Fitur | Peng 2010, satu pusat | IMBI 2019, empat pusat |
|---|---|---|
| Pasien yang dianalisis | 72 diacak, 71 menyelesaikan 24 bulan | 84 didaftarkan, 81 dianalisis hingga 6 bulan |
| Pemilihan pasien | Nyeri aksial kronis lebih dari 6 bulan, fisioterapi dan pengobatan gagal, tanpa radikulopati, tanpa operasi sebelumnya, tinggi diskus terjaga, diskogram positif dengan kontrol diskus di sebelahnya negatif | Nyeri aksial kronis 6 bulan atau lebih, perawatan konservatif gagal, nyeri saat duduk 5 dari 10 atau lebih, kehilangan tinggi 50 persen atau kurang, blok faset negatif, diskografi terstandar dengan tekanan terkontrol menggunakan diskus kontrol |
| Terapi kontrol | Tusukan diskus ditambah 1 mL saline ditambah 1 mL lidokain 2 persen | Tusukan diskus ditambah 1 mL saline ditambah 0.5 mL lidokain 2 persen ditambah 0.5 mL zat kontras |
| Terapi aktif | 1 mL methylene blue 1 persen, 10 mg, ditambah 1 mL lidokain 2 persen | 1 mL methylene blue 10 mg per mL ditambah 0.5 mL lidokain 2 persen ditambah 0.5 mL zat kontras |
| Endpoint | Skala numerik nyeri 0 hingga 100, Oswestry 0 hingga 100, kepuasan, analgesik, komplikasi | Keberhasilan berupa penurunan nyeri 30 persen atau lebih ditambah penilaian global pada 6 bulan, serta Oswestry, kualitas hidup, analgesik, kejadian tidak diinginkan |
| Tindak lanjut | 6, 12, dan 24 bulan, perbandingan acak tetap dipertahankan | Perbandingan acak hingga 6 bulan, crossover kemudian diperbolehkan |
| Hasil utama | Nyeri sekitar 72 menjadi 20 dibandingkan 67 menjadi 60 pada 24 bulan, disabilitas sekitar 48 menjadi 13 dibandingkan tanpa perubahan bermakna, 91.6 persen puas dibandingkan 14.3 persen | Nyeri minus 1.4 dibandingkan minus 1.2 dari 10 pada 6 bulan, responder 35.0 persen dibandingkan 26.8 persen, tidak ada perbedaan signifikan |
Satu detail tambahan membantu mencegah kebingungan. Beberapa ringkasan mengaitkan batas tingkat Pfirrmann dengan uji klinis ini. Batas tersebut berasal dari sebuah studi pilot kecil di Belanda, bukan dari aturan kelayakan salah satu dari kedua uji klinis acak yang dirangkum di atas.
Cara membaca perbedaan hasil
Dua uji klinis yang dilakukan dengan itikad baik dapat menghasilkan kesimpulan berbeda tanpa salah satunya bersifat curang. Perbedaan yang penting adalah ketepatan seleksi, standardisasi prosedur, keterbatasan pembutaan, ukuran sampel, dan definisi endpoint.
Peng memilih kelompok yang sempit dari satu pusat dan mengikuti mereka selama dua tahun tanpa crossover, yang membuat sinyal besar mudah terlihat tetapi juga mudah dibesar-besarkan jika pemilihan pasien, terapi pendamping, atau ekspektasi berbeda di antara kelompok dengan cara yang tidak tertangkap dalam laporan. Dokter yang melakukan suntikan mengetahui pembagian kelompok, sesuatu yang tidak dapat dihindari dengan zat pewarna biru tetapi tetap merupakan kelemahan. IMBI menggunakan beberapa pusat, kriteria tekanan yang lebih ketat, skrining faset, kecepatan suntikan yang terstandar, dan definisi responder yang ditetapkan sebelumnya pada 6 bulan. Desain tersebut lebih kecil kemungkinannya menghasilkan hasil ekstrem secara kebetulan, tetapi juga menjawab pertanyaan dalam periode yang lebih pendek. Studi tersebut tidak memberikan kesimpulan yang kuat tentang hasil acak pada 24 bulan karena kelompok kontrol diizinkan melakukan crossover setelah 6 bulan.
Bagi pasien atau klinisi, interpretasi praktis yang tepat adalah bersikap konservatif. Satu uji klinis kecil awal menemukan manfaat yang sangat besar dan bertahan lama. Replikasi yang lebih besar dan terstandar hanya menemukan peningkatan kecil yang tidak signifikan dibandingkan kontrol prosedural yang sudah mencakup lidokain. Pola tersebut melemahkan keyakinan, bukan mengonfirmasi efektivitas. Siapa pun yang ditawari suntikan methylene blue ke diskus sebaiknya menanyakan kriteria seleksi yang digunakan klinik, apakah diskografi dan diskus kontrol diwajibkan, zat apa saja yang turut disuntikkan, tingkat keberhasilan apa yang diklaim klinik pada 6 bulan dengan menggunakan definisi nyeri yang ditetapkan sebelumnya, serta bagaimana komplikasi dan tindak lanjut dicatat. Latar belakang mengenai pertanyaan keamanan seputar penggunaan methylene blue layak dibaca sebelum merencanakan prosedur invasif apa pun, begitu pula konteks yang lebih luas mengenai apa yang telah dan belum ditunjukkan oleh penelitian klinis tentang methylene blue.
Mengapa hal ini tidak mendukung tetes atau gummy oral
Rute pemberian merupakan bagian dari intervensi. Uji klinis ini menguji zat pewarna yang ditempatkan di dalam diskus terpilih. Methylene blue yang ditelan melewati saluran cerna dan masuk ke sirkulasi sistemik, lalu mencapai jaringan pada konsentrasi yang jauh lebih rendah dan kurang terarah. Tidak ada pengukuran dalam uji klinis ini yang menunjukkan bahwa dosis oral menghasilkan kembali konsentrasi atau waktu kontak di dalam satu diskus lumbal. Bahkan jika efek intradiskal telah berhasil direplikasi dengan jelas, hasil tersebut tetap tidak dapat diterapkan pada minuman, tetes, atau gummy tanpa uji klinis terpisah yang menggunakan rute tersebut, dosis tersebut, dan populasi nyeri tersebut.
Keamanan juga tidak dapat dianggap sama. Paparan sistemik membawa interaksi sistemik, termasuk interaksi yang telah terdokumentasi dengan baik dengan obat serotonergik. Prosedur lokal pada diskus dan penggunaan oral setiap hari merupakan jenis paparan berbeda dengan profil risiko berbeda, sebuah poin yang dibahas lebih mendalam dalam bukti interaksi obat untuk methylene blue.
Kesimpulannya bersifat terbatas. Uji klinis awal suntikan methylene blue ke diskus melaporkan peredaan yang mencolok hingga dua tahun. Replikasi multisenter terkontrol plasebo berikutnya tidak mereproduksi hasil tersebut pada enam bulan. Tidak satu pun hasil tersebut merupakan bukti bahwa methylene blue oral membantu nyeri punggung.