Մեթիլենային կապույտը և սրտի առողջությունը․ հյուսվածքային հետազոտություններ, կենդանական մոդելներ և կլինիկական համատեքստ

Ընթերցողը նույն շաբաթվա ընթացքում հանդիպում է երկու պնդման։ Մեկն ասում է, որ մեթիլենային կապույտը բարելավում է միտոքոնդրիալ շնչառությունը շաքարախտով առնետների սրտերում։ Մյուսն ասում է, որ այն հիվանդանոցներում կիրառվում է սրտի վիրահատությունների ժամանակաշրջանում։ Բնական եզրակացությունն այն է, որ մեթիլենային կապույտը սրտի համար օգտակար է սրտային անբավարարության դեպքում կամ սրտի ընդհանուր պաշտպանության համար։

Այդ եզրակացությունը խառնում է երեք առանձին հասկացություն։ Առաջինը կենսաքիմիական ազդեցությունն է մեկուսացված միտոքոնդրիաների ներսում։ Երկրորդը մարմնից դուրս հյուսվածքի քիմիական կազմի փոփոխությունն է։ Երրորդը հիվանդի կլինիկական ելքն է, օրինակ՝ ախտանիշների նվազումը, ավելի քիչ հիվանդանոցային այցերը կամ ավելի երկար ապրելիությունը։ Յուրաքանչյուրն ունի իր գործառնական սկզբունքը։ Մի մակարդակում ստացված արդյունքն ինքնաբերաբար չի տարածվում հաջորդի վրա։

Այս հոդվածում այդ մակարդակները դիտարկվում են առանձին։ Այն ամփոփում է սրտի միտոքոնդրիաների, մարդու սրտանոթային հյուսվածքների և ամբողջական կենդանական օրգանիզմների ուսումնասիրությունները, ինչպես նաև հիվանդանոցային այն առանձին պայմանները, որոնցում մեթիլենային կապույտն ազդում է արյան շրջանառության վրա։

Սրտին վերաբերող ապացույցների մատրիցա

Աղյուսակը այս թեմայի հիմնական ուղեցույցն է։ Այն առանձնացնում է մեկուսացված հյուսվածքային պատրաստուկները, ամբողջական կենդանական օրգանիզմները և կլինիկական պայմանները, քանի որ դրանք պատասխանում են տարբեր հարցերի։

Նախ կարդացեք վերջին սյունակը։ Այն ուղղում է այն մտապատկերը, որի ճշգրտումը հաճախ բացակայում է մեթիլենային կապույտի՝ սրտի վրա ազդեցության մասին պնդումների ներկայացումներում։

Ինչ են ցույց տալիս սրտի մեկուսացված միտոքոնդրիաները

Շաքարախտով սրտերի հետազոտությունում փորձարկվել են առողջ առնետներից և ստրեպտոզոտոցինով հարուցված շաքարախտով առնետներից վերցված միտոքոնդրիաներ։ Բարձր լուծաչափով ռեսպիրոմետրիայով չափվել է թթվածնի օգտագործումը։ Ֆլուորեսցենտային թեստերով չափվել են ջրածնի պերօքսիդը և կալցիումի կարգավորումը։

Ուշագրավ արդյունքը սուբստրատից կախվածությունն է։ Գլուտամատի և մալատի դեպքում, որոնք սնուցում են I համալիրը, մեթիլենային կապույտը բարձրացրել է շնչառությունը, բայց նաև ավելացրել ջրածնի պերօքսիդի արտազատումը։ Սուկցինատի դեպքում, որը սնուցում է II համալիրը, այն բարձրացրել է շնչառությունը և նվազեցրել ջրածնի պերօքսիդը։ Ուստի «հակաօքսիդանտ» բնորոշումը չի նկարագրում ազդեցությունների ամբողջ պատկերը։ Թթվածնի ռեակտիվ ձևերի աճը կամ նվազումը կախված է նրանից, թե շնչառության որ ուղին է ակտիվ, և Q կոֆերմենտի օքսիդավերականգնման վիճակից։

Շաքարախտով առնետների մեկ այլ հարակից հետազոտություն ավելի հստակ է ներկայացնում մեխանիզմը։ Մեթիլենային կապույտը գործում է որպես էլեկտրոնների այլընտրանքային փոխադրիչ։ Այն նպաստում է NADH-ի օքսիդացմանը մինչև NAD, ինչը բարձրացնում է միտոքոնդրիալ դեացետիլազի՝ սիրտուին 3-ի ակտիվությունը։ Այդ ֆերմենտը հեռացնում է ացետիլային խմբերը միտոքոնդրիալ սպիտակուցների լիզինային մնացորդներից։ Պրոտեոմիկ հետազոտությունը հայտնաբերել է ացետիլացման նվազում ճարպաթթուների տեղափոխման և օքսիդացման, եռկարբոնաթթվային ցիկլի, էլեկտրոնների տեղափոխման, ամինաթթուների նյութափոխանակության և փոխադրիչ սպիտակուցների մակարդակներում։ Բուժում ստացած շաքարախտով առնետների սրտի ֆունկցիան բարելավվել է, թեև I համալիրի հիմքում ընկած արատը պահպանվել է։

Սա դիտարկեք որպես էլեկտրոնների ուղու փոփոխություն, այլ ոչ պարզապես ռադիկալների չեզոքացում։ Միտոքոնդրիալ էլեկտրոնների տեղափոխման ուղեցույցը այդ վերաուղղման գաղափարը ներկայացնում է ավելի լայն շղթայի համատեքստում։ Այն մնում է հյուսվածքային մակարդակի բացատրություն, ոչ թե բուժման նշանակություն։

Ինչ է ավելացնում մարդու սրտի հյուսվածքի ուսումնասիրությունը, և ինչ չի կարող ավելացնել

Մարդկային հետազոտությունը մեկ քայլով մոտենում է հիվանդներին՝ առանց բուժման փորձարկում դառնալու։ Վիրաբույժները սրտային անբավարարությամբ հիվանդներից հավաքել են էպիկարդային ճարպային հյուսվածք, որն անմիջապես սրտի վրա է, և հարանոթային ճարպային հյուսվածք, որը շրջապատում է անոթները։ Լաբորատորիայում նմուշները մեկ օր ինկուբացվել են մեթիլենային կապույտի ցածր խտությամբ։

Երկու հյուսվածքներում էլ արտահայտված էին մոնոամինօքսիդազի ֆերմենտները՝ հիմնականում MAO-A ձևը։ Այս ֆերմենտները կարող են տեղային առաջացնել թթվածնի ռեակտիվ ձևեր։ Մեթիլենային կապույտը նվազեցրել է MAO-ի էքսպրեսիան և օքսիդատիվ սթրեսի ազդանշանները։ Երբ հետազոտողները ավելացրել են սերոտոնին՝ MAO-A-ի սուբստրատ, ջրածնի պերօքսիդի մակարդակն աճել է։ Մեթիլենային կապույտը մասամբ հակադարձել է այդ աճը։

Սա կարևոր է, քանի որ սիրտն ու անոթները շրջապատող ճարպային հյուսվածքն այժմ դիտարկվում է որպես սրտանյութափոխանակային հիվանդությունների ժամանակ բորբոքային և օքսիդատիվ ազդանշանների ակտիվ աղբյուր, այլ ոչ անգործուն լցանյութ։ Հետազոտությունը մարդու իրական հյուսվածքում այս հատվածը մատնանշում է որպես մեթիլենային կապույտի հնարավոր ազդեցության տեղ։

Սահմանափակումը, այնուամենայնիվ, պահպանվում է։ Մարմնից դուրս 24 ժամ մշակված քսանհինգ վիրահատական նմուշները չեն կարող ցույց տալ, որ կուլ տված մեթիլենային կապույտը հասնում է այդ հատվածին արդյունավետ խտությամբ, անվտանգ մնում է այնտեղ, փոխում է սրտի ֆունկցիան կամ ազդում է ելքերի վրա։ Այդ սահմանափակման հիմքում ընկած ընդհանուր կանոնների համար տեսեք՝ ինչպես կարդալ մեթիլենային կապույտի հետազոտությունները։

Ինչ է ցույց տալիս ամբողջական կենդանական օրգանիզմների ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության ուսումնասիրությունը

Շների հետազոտությունն արժեքավոր է հիմնականում որպես բացասական արդյունք։ Գիտակից շները վազել են վազքուղու վրա՝ ծանրաբեռնվածության երկու մակարդակով։ Մի խումբը ստացել է ֆիզիոլոգիական լուծույթ։ Մյուսը ստացել է մեթիլենային կապույտի բեռնման դեղաչափ և շարունակական ինֆուզիա։ Երրորդը ստացել է մեթիլենային կապույտ՝ առանց ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության։

Մեթիլենային կապույտն իսկապես նվազեցրել է զարկերակային լակտատ/պիրուվատ հարաբերակցությունը՝ NADH/NAD հավասարակշռության հետ կապված ցուցանիշը։ Հանգստի վիճակում սրտի արտամղումը, սրտի հաճախությունը, ճնշումը և կծկողականության ցուցանիշները քիչ են փոխվել։ Ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության ընթացքում սրտի արտամղումը կրկնապատկվել է, իսկ ամբողջ մարմնի թթվածնի օգտագործումն աճել է երեքից չորս անգամ՝ թե՛ ֆիզիոլոգիական լուծույթ, թե՛ մեթիլենային կապույտ ստացած խմբերում։ Մեթիլենային կապույտը չի փոխել սրտի արտամղման և թթվածնի սպառման հարաբերությունը։

Հասկացությունների մակարդակում օքսիդավերականգնման վիճակը փոխվել է, իսկ պոմպային ֆունկցիան՝ ոչ։ Կենսաքիմիական տեղաշարժը պարտադիր չէ, որ փոխի ամբողջ օրգանիզմի համակցված արձագանքը, օրինակ՝ ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության ժամանակ սրտի արտամղումը։ Այս տարբերակումը անմիջականորեն վերաբերում է այն պնդումներին, թե միտոքոնդրիալ ցուցանիշների բարելավումը անպայման նշանակում է ավելի ուժեղ սիրտ ֆիզիկական ակտիվության ժամանակ։

Հիվանդանոցային կիրառությունն այլ հասկացություն է, քան երկարատև բուժումը

Հիվանդանոցներում ներերակային մեթիլենային կապույտն օգտագործվում է երեք իրավիճակում, որոնք սրտին առնչվող են թվում, բայց ստուգում են տարբեր հարցեր։

Առաջին՝ սրտի վիրահատությունից հետո վազոպլեգիան նշանակում է անոթային տոնուսի ծանր կորուստ՝ չնայած բավարար պոմպային ֆունկցիային։ Փորձարկումներում սովորաբար կիրառվել է մոտ 1.5-ից 2 mg՝ յուրաքանչյուր kg-ի հաշվով, ներերակային՝ մեկ ինֆուզիայով։ Կրկնվող արդյունքը միջին ճնշման և անոթային դիմադրության բարձրացումն է՝ վազոպրեսորների պահանջի նվազումով, առանց սրտի արտամղման հետևողական աճի։ Փորձարկումների մանրամասն ամփոփումը ներկայացված է վազոպլեգիայի և սեպտիկ շոկի ապացույցների էջում։

Երկրորդ՝ սեպտիկ շոկի օժանդակ բուժման ժամանակ օգտագործվում են ներերակային տարբեր սխեմաներ, ներառյալ 2023 թվականի սխեման՝ օրական 100 mg-ի ինֆուզիա վեց ժամվա ընթացքում՝ երեք դեղաչափով։ Վազոպրեսորների դադարեցմանը հասնելու ժամանակի մեդիանը նվազել է 94-ից մինչև 69 ժամ, մինչդեռ մահացությունն ու մեխանիկական օդափոխության տևողությունը նման են եղել։ Հետագա միավորված վերլուծությունները մատնանշում են կարճաժամկետ մահացության վրա հնարավոր ազդեցություն, բայց ապացույցների վստահելիությունը գնահատում են ցածր և փորձարկումների ընտրությունից կախված։ Ավելի հիմնավոր պնդումը վազոպրեսորների պահանջի նվազումն է, ոչ թե ապրելիության ապացուցված բարելավումը։

Երրորդ՝ ձեռքբերովի մեթհեմոգլոբինեմիան ներերակային կիրառման հաստատված ցուցումն է․ սովորաբար կիրառվում է 1 mg՝ յուրաքանչյուր kg-ի հաշվով, ներերակային, անհրաժեշտության դեպքում՝ մեկ կրկնակի դեղաչափով։ Այստեղ մեթիլենային կապույտը վերականգնում է հեմոգլոբինի ֆունկցիան և թթվածնի մատակարարումը։ Կրծքավանդակի ախտանիշները բարելավվում են, քանի որ բարելավվում է թթվածնի տեղափոխումը, այլ ոչ այն պատճառով, որ մեթիլենային կապույտը վերափոխում է սիրտը։

Այս իրավիճակներից ոչ մեկը չի ստուգում մեթիլենային կապույտի ամենօրյա բերանային ընդունումը քրոնիկ սրտային անբավարարության, կորոնար հիվանդության կամ կանխարգելման համար։ Սրտային անբավարարության և կորոնար հիվանդության վարման ներկայիս ուղեցույցներում այն նշված չէ որպես առաջարկվող երկարատև բուժում։ Արյան ճնշման վերաբերյալ ապացույցները անոթային տոնուսի համար նույն կերպ տարբերակում են ներմուծման ուղին և կիրառման պայմանները․ շոկի ժամանակ ներերակային կիրառումից ճնշման արձագանքը չի կանխատեսում բերանային արտադրանքից տնային ճնշաչափով չափվող արձագանքը։

Քրոնիկ հիվանդությունների վերաբերյալ պնդումների ցանկացած ապագա ամփոփման համար անհրաժեշտ կլինեն ռանդոմացված տվյալներ ախտանիշների, ֆունկցիայի, հոսպիտալացման և անվտանգության մասին՝ հենց տվյալ բերանային ընդունման սխեմայով, ոչ թե միտոքոնդրիաների ևս մեկ թեստ։

Անվտանգության հարցեր, որոնք սրտային հիվանդություն ունեցող ընթերցողները նախ պետք է պարզեն

Սրտային հիվանդություններ ունեցող մարդիկ հաճախ ընդունում են միմյանց հետ փոխազդող մի քանի դեղ։ Մեխանիզմների շուրջ ցանկացած լավատեսությունից առաջ պետք է կատարել անվտանգության երեք ստուգում։

Առաջին՝ մեթիլենային կապույտը մոնոամինօքսիդազի ուժեղ արգելակիչ է։ Ներերակային պատրաստուկի պաշտոնական հրահանգը պարունակում է շրջանակված նախազգուշացում սերոտոնինային համախտանիշի մասին՝ SSRIs-ի, SNRIs-ի, MAO-ի արգելակիչների և մի շարք օփիոիդների հետ կիրառման դեպքում։ Ախտանիշները ներառում են գրգռվածություն, շփոթվածություն, տենդ, քրտնարտադրություն, սրտի հաճախության կամ ճնշման անկայունություն, դող, մկանային կարկամություն և կլոնուս։ Սրտային հիվանդություններ ունեցող մարդիկ պետք է իրենց դեղերի ամբողջական ցանկը ներկայացնեն բժշկին կամ դեղագետին և չպետք է ինքնուրույն դադարեցնեն հակադեպրեսանտները կամ ցավազրկողները։

Երկրորդ՝ գլյուկոզ-6-ֆոսֆատդեհիդրոգենազի անբավարարությունը հակացուցում է, քանի որ մեթիլենային կապույտը կարող է առաջացնել ծանր հեմոլիզ։ Պուլսօքսիմետրի նորմալ ցուցումը չի կարող բացառել այս վտանգը։ Մեթիլենային կապույտը կարող է նաև աղավաղել օքսիմետրի և անզգայացման որոշ մոնիտորների ցուցումները, ինչը պատճառներից մեկն է, որ հիվանդանոցային կիրառությունն իրականացվում է հսկողության ներքո։

Երրորդ՝ կենսաքիմիական ուղիների վրա հիմնված դատողությունը դեղաչափման ուղեցույց չէ։ Նիտրատները գործում են ազոտի օքսիդի և ցիկլիկ GMP-ի միջոցով։ Փորձերում մեթիլենային կապույտը կարող է թուլացնել ազոտի օքսիդով միջնորդավորված անոթների թուլացումը, բայց դա չի ցույց տալիս, որ այն կարող է անվտանգ հակազդել նիտրատին կամ փոխարինել նշանակված սրտային դեղին։ Ներերակային մեթիլենային կապույտի դեպքում արձանագրված ազդեցությունները արյան ճնշման վրա ներառում են թե՛ հիպերտենզիա, թե՛ հիպոտենզիա, ինչպես նաև տախիկարդիա և առիթմիաներ, ուստի հսկողությունը կարևոր է։

Գործնական կանոնը պարզ է։ Հյուսվածքների և կենդանիների ուսումնասիրությունների արդյունքները հիմք են խնամքով մշակված փորձարկումներ անցկացնելու համար, ոչ թե սրտային հիվանդությունն ինքնուրույն բուժելու։ Սրտային անբավարարություն, կորոնար հիվանդություն, առիթմիա կամ սրտային սարք ունեցող յուրաքանչյուր մարդ պետք է մեթիլենային կապույտի ցանկացած օգտագործում քննարկի իր սրտաբանական թիմի հետ՝ գրանցելով արտադրանքը, խտությունը, քանակը, ներմուծման ուղին, ժամանակը և ախտանիշները։