Մեթիլենային կապույտը իֆոսֆամիդային էնցեֆալոպաթիայի դեպքում․ ապացույցների ակնարկ

Իֆոսֆամիդը ուռուցքաբանության մեջ լայնորեն կիրառվող ալկիլացնող դեղամիջոց է, որն օգտագործվում է, ի թիվս այլ հիվանդությունների, սարկոմայի, լիմֆոմայի, արգանդի վզիկի և թոքերի քաղցկեղի դեպքում։ Պացիենտների փոքր մասի մոտ այն առաջացնում է տագնապալի վիճակ․ ինֆուզիան սկսելուց ժամեր կամ օրեր անց պացիենտը դառնում է շփոթված, գրգռված, քնկոտ, երբեմն ունենում է արտահայտված փսիխոտիկ ախտանիշներ կամ չի արձագանքում։ Պատկերային հետազոտությունները սովորաբար նորմալ են։ Այնուհետև, դեպքերի մեծ մասում, դեղամիջոցը դադարեցնելուց հետո մի քանի օրվա ընթացքում վիճակը կարգավորվում է։ Ուռուցքաբանները սա անվանում են իֆոսֆամիդով հարուցված էնցեֆալոպաթիա, և դրա անկանխատեսելիությունն է պատճառը, որ կապույտ ներկանյութով այն վերացնելու մասին 1990-ականների հաղորդումը մինչ օրս քննարկվում է հիվանդանոցային բաժանմունքներում։

Այս հոդվածը պատասխանում է նեղ հարցի։ Մեթիլենային կապույտը բուժո՞ւմ կամ կանխո՞ւմ է այդ էնցեֆալոպաթիան, և որքանո՞վ են համոզիչ ապացույցները։ Կարճ պատասխանն այն է, որ սուր վիճակից դուրս բերելու պատմությունները տպավորիչ են, բայց ապացույցները թույլ են, իսկ կանխարգելման վերաբերյալ տվյալները՝ ավելի թույլ։ Այս տարբերակումը կարևոր է, քանի որ խոսքը ճնշման պայմաններում հիվանդանոցում կայացվող որոշման մասին է, ոչ թե տանը սննդային հավելում ընտրելու։

Ինչպես է դրսևորվում էնցեֆալոպաթիան

Ախտանիշները սովորաբար սկսվում են իֆոսֆամիդի ինֆուզիայի ընթացքում կամ դրանից կարճ ժամանակ անց՝ ապակողմնորոշվածություն, անհանգստություն, հալյուցինացիաներ, քնկոտություն, երբեմն՝ ցնցումներ կամ կոմա։ Էլեկտրաուղեղագրությունը հաճախ ցույց է տալիս տարածուն դանդաղում։ Ռիսկն աճում է ավելի բարձր դեղաչափերի, արագ ինֆուզիայի, երիկամների անբավարար ֆունկցիայի, ալբումինի ցածր մակարդակի, նախկինում առկա գլխուղեղի հիվանդության և հանգստացնող դեղամիջոցների միաժամանակյա կիրառման դեպքում։ Դրվագների մեծ մասն անցնում է միայն աջակցող բուժմամբ՝ մեկից երեք օրվա ընթացքում, թեև հանդիպում են ծանր կամ երկարատև դեպքեր, իսկ իֆոսֆամիդի կրկնակի կիրառումը կարող է առաջացնել կրկնվող դրվագ։

Հիվանդության այս բնական ընթացքը պետք է հասկանալ նախքան մեթիլենային կապույտի վերաբերյալ որևէ հաղորդում կարդալը։ Եթե շփոթվածության երկրորդ օրը դեղամիջոց է տրվել, իսկ երրորդ օրը վիճակը վերականգնվել է, հնարավոր է՝ դեղամիջոցն ընդհանրապես ոչինչ չի փոխել։ Ստորև ներկայացված յուրաքանչյուր պնդում պետք է գնահատել՝ հաշվի առնելով ինքնաբուխ վերականգնման հնարավորությունը։

Որտեղից ծագեց մեթիլենային կապույտի գաղափարը

1994 թվականին Բեռնի մի հետազոտական խումբ իֆոսֆամիդ ստացող պացիենտների մեզի հետազոտություններում արձանագրեց փոփոխություններ, որոնք նման էին միտոքոնդրիալ էլեկտրոնափոխադրման հազվադեպ ժառանգական խանգարմանը բնորոշ պատկերին՝ գլուտարաթթվի և սարկոզինի ավելցուկով։ Խումբը նաև նկարագրեց մեթիլենային կապույտից հետո էնցեֆալոպաթիայի արագ վերացումը Lancet-ում հրապարակված կարճ հաղորդման մեջ։ Հետագա մեխանիզմների ակնարկը առաջարկեց ոչ թե մեկ, այլ համատեղ գործող երեք մեխանիզմ։

Նախ՝ իֆոսֆամիդը լյարդում քայքայվում է՝ առաջացնելով մեծ քանակությամբ քլորէթիլամին, որը միանում է ցիստեինին և ձևավորում ծծումբ պարունակող ցիկլային միացություն՝ թիալիզինի կետիմին։ Այդ միացությունն արգելակում է միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի ֆլավոպրոտեինները՝ խոչընդոտելով NADH-ի բնականոն օքսիդացմանը։ Մեթիլենային կապույտը, որպես էլեկտրոնների այլընտրանքային ընդունիչ, կարող է փոխարինել արգելակված փուլին․ այս հիմնավորումը վերցված է գլուտարային ացիդուրիայի որոշ ձևերի դեպքում դրա ավելի վաղ կիրառությունից։

Երկրորդ՝ արգելակված օքսիդավերականգնման շղթան, իֆոսֆամիդի նյութափոխանակությունից առաջացող ալդեհիդների ավելցուկի հետ միասին, նվազեցնում է NAD-ի և NADH-ի հարաբերակցությունը, ինչն էլ խաթարում է ալդեհիդների հեռացումը և գլյուկոզի արտադրությունը։ Մեթիլենային կապույտը կրկին օքսիդացնում է NADH-ը՝ վերածելով NAD-ի և մասամբ վերականգնելով այդ հավասարակշռությունը։ Նույն օքսիդավերականգնման փոխադրիչ հատկությունը ընկած է դրա մյուս ենթադրվող բջջային ազդեցությունների մեծ մասի հիմքում, և մեթիլենային կապույտի միջոցով էլեկտրոնների փոխադրման ընդհանուր սկզբունքն արժե հասկանալ այս հատուկ կլինիկական կիրառությունից առանձին։

Երրորդ՝ մեթիլենային կապույտն արգելակում է ամինօքսիդազային ֆերմենտները, որոնք հակառակ դեպքում քլորէթիլամինը կվերածեին քլորացետալդեհիդի՝ ուղղակի նյարդաթունավոր և երիկամաթունավոր մետաբոլիտի, որը իֆոսֆամիդ ստացող պացիենտների պլազմայում հանդիպում է ազատ ձևով։ Քլորացետալդեհիդի ավելի փոքր քանակը նշանակում է ավելի քիչ հետագա վնաս, այդ թվում՝ ճարպաթթուների օքսիդացման ավելի քիչ խանգարում, ինչպես ցույց է տրվել առանձնացված միտոքոնդրիաներում։

Մեխանիզմը հավանական է և անսովոր մանրամասն նկարագրված։ Հավանական լինելը չի նշանակում ապացուցված լինել, բայց դա բացատրում է, թե ինչու ուռուցքաբանները լուրջ ընդունեցին վաղ դեպքերը։

Սուր վիճակից դուրս բերելու հաղորդումները․ արագ, բայց առանց վերահսկիչ խմբի

Ամենից հաճախ մեջբերվող դեպքը շարունակում է մնալ 1995 թվականի հաղորդումը՝ արգանդի վզիկի քաղցկեղով 68-ամյա կնոջ մասին, որի մոտ շփոթվածություն և գրգռվածություն առաջացան 24 ժամվա ընթացքում մեկ քառակուսի մետրի հաշվով 5 g իֆոսֆամիդ ստանալուց հետո։ Նրա համակարգչային տոմոգրաֆիան նորմալ էր, իսկ էլեկտրաուղեղագրությունը ցույց էր տալիս տարածուն դանդաղում։ Նա ստացավ 50 mg մեթիլենային կապույտ ներերակային՝ հինգ րոպեի ընթացքում, և հաղորդման համաձայն՝ տասը րոպեի ընթացքում արդեն արթուն էր ու խոսում էր կապակցված։ Տասը րոպեն շատ ավելի կարճ է, քան հիվանդության բնական ընթացքը, և հենց այդ պատճառով այս մեկ դեպքն այդքան մեծ կշիռ ունեցավ։

Հետագա դեպքերի շարքերն ավելի քիչ տպավորիչ են։ Իֆոսֆամիդ ստացող 52 պացիենտի հետահայաց շարքում 12-ի մոտ զարգացել էր 2-րդ աստիճանի կամ ավելի ծանր էնցեֆալոպաթիա, և նրանցից ութը ստացել էին մեթիլենային կապույտ՝ 50 mg ներերակային, օրական վեց անգամ։ Չորսը լիովին վերականգնվել էին 24 ժամվա ընթացքում, այդ թվում՝ մեկ ծանր դեպք մոտ մեկ ժամում, ևս երկուսը՝ մինչև 48 ժամը, իսկ մյուս երկուսը՝ մինչև 72 ժամը։ Բայց բուժում չստացած բոլոր չորս պացիենտները նույնպես վերականգնվել էին 48 ժամվա ընթացքում, ինչպես հաղորդել էին հենց հեղինակները։ 15 դեպքից բաղկացած մանկաբուժական շարքում ակնհայտ օգուտ էր արձանագրվել բուժված հինգ երեխաներից միայն մեկի մոտ։ 2018 թվականին հրապարակված երկու չափահասների դեպքերում, որոնց տրվել էր 50 mg յուրաքանչյուր չորս ժամը մեկ, բարելավումն սկսվել էր միայն 12-ից 16 ժամ անց, իսկ ելակետային վիճակին վերադարձը՝ երկուից երեք օր անց․ այս ժամկետները չէին տարբերվում աջակցող բուժման դեպքում դիտվողներից։

2020 թվականի գրականության ակնարկում հաշվառվել էին մեթիլենային կապույտով բուժված 38 պացիենտի հրապարակված դեպքեր, որոնց մոտ երեք քառորդը նկարագրվել էր որպես բարենպաստ արձագանք ունեցած։ Այդ թիվը հուսադրող է թվում, մինչև հիշենք, որ արագ վերականգնումների մասին գրում են, իսկ դանդաղ վերականգնումների մասին՝ հաճախ ոչ։ Հրապարակման կողմնակալությունը դեպքերի նկարագրությունների հավաքածուներն ավելի լավն է ներկայացնում, քան իրական պատկերն է։

Ապացույցների աղյուսակ․ տարանջատեք հետազոտությունների կառուցվածքները

Ստորև բերված աղյուսակն այս ակնարկի առանցքն է։ Դեպքերի նկարագրությունները կարող են միայն ենթադրություն առաջադրել, առանց վերահսկիչ խմբերի շարքերը՝ միայն նկարագրել, իսկ այս հարցի վերաբերյալ արդյունավետության պատահականացված փորձարկումներ չկան։

Ապացույցների մակարդակ	Հետազոտություն	Կառուցվածքը և պացիենտները	Մեթիլենային կապույտի կիրառման սխեման	Արդյունքը
Դեպքի նկարագրություն	Kupfer և համահեղինակներ, Lancet 1994	Բուժման սկզբնական դեպք և կանխարգելման մեկ դեպք․ կենսաքիմիական պատկերը նման էր գլուտարային ացիդուրիային	Բուժում՝ 50 mg IV․ կանխարգելում՝ բերանային	Հաղորդվել է արագ վերացման մասին․ երկրորդ պացիենտի մոտ կրկնակի կիրառման ժամանակ կրկնություն չի եղել
Դեպքի նկարագրություն	Zulian և համահեղինակներ, N Engl J Med 1995	68-ամյա կին, արգանդի վզիկի քաղցկեղ, շփոթվածություն՝ 24 h ընթացքում 5 g/m2 իֆոսֆամիդից հետո	50 mg IV՝ 5 min ընթացքում, 1 տոկոսանոց լուծույթ	10 min ընթացքում արթուն էր և խոսում էր կապակցված
Դեպքերի շարք՝ հետահայաց, չբուժվածների հետ համեմատությամբ	Pelgrims և համահեղինակներ, Br J Cancer 2000	Իֆոսֆամիդ ստացող 52 պացիենտ․ 12-ը՝ 2-րդ աստիճանի կամ ավելի ծանր էնցեֆալոպաթիայով․ 8-ը բուժվել էին, 4-ը՝ ոչ	Բուժում՝ 50 mg IV օրական վեց անգամ․ կանխարգելում՝ 50 mg օրական չորս անգամ՝ 3 պացիենտի մոտ	Բուժվածներ՝ 8-ից 4-ը վերականգնվել էին 24 h ընթացքում, բոլորը՝ 72 h ընթացքում։ Չբուժվածներ՝ բոլոր 4-ը վերականգնվել էին 48 h ընթացքում
Դեպքերի շարք	Turner և համահեղինակներ, Clin Oncol 2003	4 սուր դեպք, որոնցից 2-ին հետագայում տրվել էր կանխարգելիչ բուժում	Հաճախ՝ 50 mg բերանային, օրական երեք անգամ	Հաղորդվել է արտահայտված բարելավման մասին՝ 24 h ընթացքում․ կանխարգելիչ բուժմամբ կրկնակի կիրառման դեպքում ընթացքն ավելի մեղմ էր
Դեպքերի շարք՝ մանկաբուժական	Dufour և համահեղինակներ, Arch Pediatr 2006	Էնցեֆալոպաթիայի 15 մանկաբուժական դեպք	Բուժում՝ 50 mg IV յուրաքանչյուր 4 h․ կանխարգելում՝ յուրաքանչյուր 6 h	Բուժված 5-ից 1-ի մոտ արձանագրվել է օգուտ․ կանխարգելիչ բուժում ստացած 2-ից 2-ի մոտ կրկնություն չի եղել
Դեղակինետիկ հետազոտություն՝ առանց արդյունավետության վերահսկիչ խմբի	Aeschlimann և համահեղինակներ, Drug Metab Dispos 1998	Թոքերի քաղցկեղով 9 պացիենտ, որոնք ստանում էին իֆոսֆամիդ, մեսնա, էտոպոզիդ	50 mg բերանային, օրական երեք անգամ՝ սկսած քիմիաթերապիային նախորդող երեկոյից	Հանդուրժվել է․ իֆոսֆամիդի ակտիվացման էական փոփոխություն չի եղել․ պնդվել է նյարդապաշտպան ազդեցություն, բայց առանց վերահսկիչ խմբի
Հետահայաց՝ կանխարգելման վրա կենտրոնացած	Sweiss և համահեղինակներ, Drug Safety 2008	Բարձր դեղաչափով իֆոսֆամիդ ստացող 19 պացիենտ․ 8-ը՝ էնցեֆալոպաթիայով․ 5-ի մոտ կրկնակի կիրառվել էր կանխարգելիչ բուժմամբ	Կանխարգելիչ մեթիլենային կապույտ՝ տարբեր սխեմաներով	Կանխարգելիչ բուժմամբ բոլոր 5 կրկնակի կիրառումների ժամանակ կրկին զարգացել էր էնցեֆալոպաթիա
Ցիկլերի հետահայաց համեմատություն	Richards և համահեղինակներ, J Oncol Pharm Pract 2011	166 ցիկլ՝ կանխարգելիչ մեթիլենային կապույտով, թիամինով կամ ալբումինով՝ համեմատած դրանց բացակայության հետ	Տարասեռ կանխարգելիչ սխեմաներ	Էնցեֆալոպաթիա՝ կանխարգելիչ բուժմամբ ցիկլերի 21.1 տոկոսի դեպքում՝ առանց դրա 8.4 տոկոսի դիմաց․ հավանական է նշանակման ցուցումով պայմանավորված շփոթեցնող ազդեցություն
Հետահայաց շարք	MD Anderson-ի մանկաբուժական և երիտասարդ չափահասների շարք, 2025	Էնցեֆալոպաթիայով 24 պացիենտ․ 20-ը ստացել էին մեթիլենային կապույտ	Առավել հաճախ՝ 50 mg IV յուրաքանչյուր 6 h, դեղաչափերի թվի մեդիանը՝ 5	20-ից 19-ը վերականգնվել էին 24-ից 120 h ընթացքում՝ առանց չբուժվածների հետ համեմատության․ կանխարգելիչ բուժմամբ 5 կրկնակի կիրառումների 3-ի դեպքում կրկնություն էր եղել

Արդյունքների սյունակն ընթերցելիս երևում է հետևողական պատկեր․ սկզբում՝ տպավորիչ առանձին պատմություններ, այնուհետև՝ աստիճանաբար ավելի դանդաղ և խառը արդյունքներ, երբ ընտրանքները մեծանում են և ի հայտ են գալիս համեմատություններ։ Սա բնորոշ է միջամտության, որի իրական ազդեցությունը, եթե ընդհանրապես կա, համեստ է։

Կանխարգելման օգտին պնդումը չի հաստատվում

Կանխարգելման պնդումն արժանի է առանձին եզրակացության, քանի որ այն ազդում է իրական դեղորայքային նշանակումների վրա։ Բեռնի վաղ փորձից հետո, երբ կիրառվել էր բերանային իֆոսֆամիդ՝ օրական երեք անգամ 50 mg մեթիլենային կապույտի հետ միասին, և նյարդաթունավորություն չէր դիտվել, մի քանի կենտրոններ փորձեցին մեթիլենային կապույտը կանխարգելիչ նպատակով օգտագործել իֆոսֆամիդի կրկնակի կիրառման ժամանակ։ Արդյունքները տարաբնույթ են։ Որոշ պացիենտների մոտ կրկնակի կիրառման ընթացքում դրվագներն ավելի մեղմ էին կամ բացակայում էին, իսկ այլ շարքերում կանխարգելիչ բուժմամբ յուրաքանչյուր կրկնակի կիրառման ժամանակ, միևնույն է, զարգանում էր էնցեֆալոպաթիա։ Մի հետահայաց համեմատություն կանխարգելիչ բուժմամբ ցիկլերում ավելի շատ էնցեֆալոպաթիա էր հայտնաբերել, քան առանց դրա ցիկլերում, գրեթե անկասկած այն պատճառով, որ կանխարգելման համար ընտրվել էին ամենաբարձր ռիսկով պացիենտները։

Ուղեցույցների հեղինակները նկատել են դա։ Եվրոպական ուռուցքաբանական և նյարդաբանական ընկերությունների համատեղ նյարդաթունավորության ուղեցույցը եզրակացրել է, որ վերահսկվող փորձարկումներ չկան, և առկա ապացույցների հիման վրա մեթիլենային կապույտը չի կարող առաջարկվել կանխարգելման կամ բուժման համար։ Դեղի նշանակման պաշտոնական տեղեկատվությունն ու որոշ հաստատությունների արձանագրություններն ավելի մեղմ դիրքորոշում ունեն՝ նշելով, որ դրա կիրառումը կարելի է դիտարկել միջին ծանրության կամ ծանր էնցեֆալոպաթիայի դեպքում։ Երկու դիրքորոշումներն էլ հիմնվում են նույն տվյալների վրա․ դրանք տարբերվում են միայն նրանով, թե որքան կշիռ են տալիս առանձին դեպքերի հաղորդումներին, երբ ավելի լավ տարբերակ չկա։

Մասնագիտական համատեքստ, որը պետք է իմանա ոչ ուռուցքաբանը

Երեք գործնական հանգամանք են ձևավորում պացիենտի մոտ կայացվող յուրաքանչյուր որոշման շրջանակը։ Նախ՝ մեթիլենային կապույտն այստեղ կիրառվում է հաստատված ցուցումներից դուրս՝ հիվանդանոցում, ներերակային, սովորաբար 50 mg յուրաքանչյուր չորսից ութ ժամը մեկ՝ մինչև ախտանիշների վերանալը։ Սա տնային բուժման միջոց չէ, և այս հոդվածը դեղաչափերի ուղեցույց չէ։

Երկրորդ՝ մեթիլենային կապույտը մոնոամինօքսիդազ A-ի արգելակիչ է․ այն ունի շրջանակով առանձնացված նախազգուշացում սերոտոնինային համախտանիշի մասին՝ սերոտոնինային ազդեցությամբ հակադեպրեսանտների և որոշ օփիոիդների հետ համակցման դեպքում։ Սերոտոնինային համախտանիշ հաղորդվել է նաև հենց իֆոսֆամիդային էնցեֆալոպաթիայի բուժման ընթացքում։ Այն նաև հակացուցված է գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազի անբավարարության դեպքում՝ հեմոլիզի ռիսկի պատճառով։ Անվտանգության և փոխազդեցությունների բնութագիրը և ավելի լայն հարցը՝ արդյոք մեթիլենային կապույտի կիրառումն անվտանգ է տվյալ պացիենտի համար, պետք է հաշվի առնել որոշում կայացնելիս՝ նախքան կապույտ լուծույթի որևէ սրվակ բացելը։

Երրորդ՝ իֆոսֆամիդի դադարեցումը, հեղուկների լրացումը, էլեկտրոլիտային խանգարումների շտկումն ու միաժամանակ ընդունվող դեղամիջոցների վերանայումը, ինչպես նաև շփոթվածության այլ պատճառների բացառումը շարունակում են մնալ բուժման հիմքը։ Մեթիլենային կապույտը, երբ կիրառվում է, ավելացվում է այդ հիմքին, ոչ թե փոխարինում այն։ Այստեղ օգնում է իմանալ, թե ինչպես կարդալ մեթիլենային կապույտի հետազոտությունը․ հարցրեք՝ հաղորդումն ունե՞ր վերահսկիչ խումբ, ինչպե՞ս էր գնահատվել էնցեֆալոպաթիայի ծանրության աստիճանը, էլ ի՞նչ էր փոխվել միաժամանակ, և արդյոք վերականգնման ժամանակը տարբերվո՞ւմ է հայտնի՝ մեկից երեք օր տևող բնական ընթացքից։

Ամփոփում

Իֆոսֆամիդային էնցեֆալոպաթիայի դեպքում մեթիլենային կապույտի կիրառումը հիմնվում է տրամաբանորեն համահունչ միտոքոնդրիալ մեխանիզմի, սուր վիճակից արագ և իսկապես տպավորիչ դուրս բերելու մի քանի առանձին հաղորդումների և դեպքերի շարքերի ավելի մեծ ծավալի վրա, որոնցում բուժված ու չբուժված պացիենտները վերականգնվում են համանման ժամկետներում։ Որոշ ուռուցքաբաններ այն ողջամիտ են համարում որպես ծանր կամ երկարատև էնցեֆալոպաթիայի դեպքում սուր վիճակից դուրս բերող բուժում՝ այլընտրանքների բացակայության պայմաններում։ Որպես սովորական կանխարգելիչ միջոց՝ ապացույցները չեն աջակցում դրա կիրառմանը։ Այս հարցին առնչվող յուրաքանչյուր ոք՝ պացիենտ, խնամող թե կլինիցիստ, պետք է այն դիտարկի որպես մասնագետի կողմից, ստացիոնար պայմաններում և յուրաքանչյուր դեպքի համար առանձին կայացվող որոշում, իսկ արագ վերականգնումները՝ որպես վարկած, ոչ թե ապացույց։