Մեթիլենային կապույտը և հետվիրահատական ճանաչողական գործառույթը․ մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումներ և կենդանիների մոտ ուսումնասիրված մեխանիզմներ

Տարեց մարդիկ երբեմն խոշոր վիրահատությունից հետո ավելի պակաս հստակ են մտածում, քան նախկինում։ Ընտանիքները դա նկատում են։ Բժիշկները դա չափում են։ Հարցն այն է, թե արդյոք անզգայացման ժամանակահատվածում տրված մեթիլենային կապույտը պաշտպանում է ուղեղը։ Այս հարցին անդրադառնում են երկու տեսակի ապացույցներ, որոնք պատասխանում են դրա տարբեր մասերին։ Մարդկանց մասնակցությամբ շուրջվիրահատական փորձարկումը ներկայացնում է, թե ինչ է տեղի ունեցել հիվանդների հետ։ Տարեց մկների մոդելը ենթադրում է, թե ինչպես կարող է պաշտպանությունը գործել նեյրոնների ներսում։ Դրանցից ոչ մեկը չի փոխարինում մյուսին։

Առաջին քայլը երկու ելքերի տարանջատումն է, որոնք հաճախ շփոթում են միմյանց հետ։

Դելիրիումը և չափված ճանաչողական անկումը տարբեր հասկացություններ են

Հետվիրահատական դելիրիումը ուշադրության և գիտակցման սուր, տատանվող խանգարում է։ Մի ժամ հիվանդի գիտակցությունը պարզ է, իսկ հաջորդ ժամին նա շփոթված է։ Հիվանդանոցներում այն հայտնաբերում են հիվանդի մահճակալի մոտ կիրառվող գնահատման գործիքներով, օրինակ՝ 3D-CAM-ով, սովորաբար օրական մեկից ավելի անգամ, քանի որ մեկ ստուգմամբ այն կարող է չհայտնաբերվել։

Հետվիրահատական ճանաչողական դիսֆունկցիան այլ երևույթ է։ Դա ստանդարտացված թեստերով չափված անկում է՝ համեմատած հիվանդի սեփական նախավիրահատական ելակետային ցուցանիշների հետ, որն ընդգրկում է հիշողությունը, ուշադրությունը և գործադիր գործառույթները։ Թեստավորումն իրականացվում է օրեր կամ շաբաթներ անց։ Հիվանդը կարող է ունենալ այս վիճակներից մեկը՝ առանց մյուսի։

Այս տարբերությունը կարևոր է, քանի որ երկու ելքերը չափվում են տարբեր գործիքներով, տարբեր ժամանակներում և տարբեր գնահատողների կողմից։ Երբ փորձարկումը հաղորդում է երկուսի մասին, դրանք ընկալեք որպես երկու առանձին պնդումներ։ Փորձարկումների վերաբերյալ գրականությունը կարդալու այս մոտեցման հիմունքները ներկայացված են ինչպես կարդալ մեթիլենային կապույտի հետազոտությունները հոդվածում։

Ինչ է արվել մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկման ընթացքում

Մարդկանց վերաբերյալ հիմնական ապացույցները ստացվել են Հուաշան հիվանդանոցում անցկացված բաց պատահականացված փորձարկումից, որը հրապարակվել է Journal of Clinical Anesthesia ամսագրում 2021 թվականին։ Դրանում ընդգրկվել են 60-ից 80 տարեկան 248 հիվանդներ, որոնք ենթարկվում էին պլանային խոշոր ոչ սրտային վիրահատության՝ բացառելով նյարդավիրաբուժությունը։ Ներառված էին կրծքային, օրթոպեդիկ, ուրոլոգիական և խոշոր որովայնային միջամտություններ։ Հիվանդների կեսը ստացել է մեթիլենային կապույտ՝ 2 mg/kg ներերակային, մինչև 50 mL ծավալը նոսրացված և անզգայացման ինդուկցիայից անմիջապես հետո 60 րոպեի ընթացքում ներարկված։ Մյուս կեսը նույն ժամանակացույցով ստացել է 50 mL ֆիզիոլոգիական լուծույթ։

Դելիրիումը առաջնային վերջնակետն էր։ Գնահատողները 3D-CAM-ով սքրինինգ են կատարել օրական երկու անգամ՝ առնվազն վեց ժամ ընդմիջումով, հետվիրահատական 1-ից 5-րդ օրերին կամ մինչև դուրսգրումը, իսկ դրական արդյունքները բնութագրել են Memorial Delirium Assessment Scale սանդղակով։ Արթնացման սրահում շփոթվածությունն առանձին գրանցվել է որպես անզգայացումից արթնացման դելիրիում։ Ճանաչողական գործառույթը երկրորդային վերջնակետն էր․ ստանդարտացված թեստերի հավաքածուն կիրառվել է վիրահատության նախորդ օրը և կրկին մոտավորապես հետվիրահատական 7-րդ օրը։ Անկումը սահմանվել է որպես առնվազն երկու թեստում մեկ ստանդարտ շեղումից ավելի վատթարացում։ Սա վաղ անկում է, որն այժմ սովորաբար կոչվում է ուշացած նյարդաճանաչողական վերականգնում։ Երեք ամիս անց հետազոտողները կիրառել են հեռախոսային սքրինինգ՝ TICS-m-ը, սակայն համեմատության համար նախավիրահատական TICS-m ելակետային ցուցանիշ չի եղել։

Վաղ արդյունքները նպաստավոր էին մեթիլենային կապույտի համար։ Դելիրիում գրանցվել է մեթիլենային կապույտ ստացած 124 հիվանդներից 9-ի մոտ (7.3 տոկոս)՝ վերահսկիչ խմբի 124 հիվանդներից 30-ի համեմատ (24.2 տոկոս)։ Ճշգրտված շանսերի հարաբերակցությունը եղել է 0.24՝ 0.11-ից 0.53 սահմաններով 95 տոկոս վստահության միջակայքով։ Վաղ ճանաչողական անկում գրանցվել է 124-ից 20-ի մոտ (16.1 տոկոս)՝ 122-ից 49-ի համեմատ (40.2 տոկոս)։ Արթնացման սրահում անզգայացումից արթնացման դելիրիումի հաճախականությունը խմբերում նման էր՝ մոտավորապես 18 և 23 տոկոս։ Երեք ամիս անց հեռախոսային գնահատման միավորները գրեթե նույնն էին (մեդիանները՝ 34.5 և 34.0), առանց վիճակագրական տարբերության։

Այս թվերի հետ պետք է դիտարկել նաև դրանց սահմանափակումները։ Փորձարկումն ուղղակիորեն նշված էր որպես բաց։ Անեսթեզիոլոգները գիտեին խմբային բաշխումը, իսկ մեթիլենային կապույտը երեքից հինգ օր մեզը ներկում է կապտականաչ, ինչը կարող է հիվանդներին և գնահատողներին բացահայտել խումբը։ Փորձարկումն անցկացվել է մեկ կենտրոնում։ Պատշաճ ելակետային թեստավորմամբ ճանաչողական հսկողությունը տևել է մոտ մեկ շաբաթ․ երեքամսյա հեռախոսային սքրինինգը չի կարող ցույց տալ ելակետից փոփոխությունը, քանի որ ելակետային հեռախոսային գնահատական գոյություն չունի։ Աղյուսակներում ներկայացված երևույթները, օրինակ՝ սրտխառնոցը, փսխումը և գլխապտույտը, խմբերում նման էին, և ոչ մի հիվանդի մոտ չէր հաղորդվել սերոտոնինային համախտանիշ կամ կլինիկորեն նշանակալի հեմոլիտիկ սակավարյունություն։ Տենդն ավելի հաճախ էր մեթիլենային կապույտի խմբում (124-ից 16՝ 124-ից 3-ի համեմատ)։ Լյարդի գործառույթի խանգարումներ դիտվել են երկու խմբերում էլ և կապված էին լյարդի մասնահատման դեպքերի հետ։

Ինչ է ավելացնում տարեց մկների մոդելը

Առանձին հետազոտությունը՝ 18 ամսական մկների մասնակցությամբ, անդրադառնում է մեխանիզմի հարցին, ոչ թե կլինիկական հարցի։ C57BL/6J գծի քառասունհինգ արու մկները բաժանվել են երեք խմբի՝ յուրաքանչյուրում տասնհինգ մուկ․ միայն թթվածին, երկու ժամ 3 տոկոս սևոֆլուրան կամ նույն սևոֆլուրանային ազդեցությունը՝ դրանից երկու ժամ առաջ մեթիլենային կապույտի մեկանգամյա 5 mg/kg ներորովայնամզային ներարկմամբ։ Ուսուցումն ու հիշողությունը գնահատվել են Մորիսի ջրային լաբիրինթոսով, իսկ հիպոկամպի հյուսվածքում ուսումնասիրվել են միտոքոնդրիումների ձևը և դրանց բաժանումը կարգավորող սպիտակուցները։

Սևոֆլուրանը բարձրացրել է SENP3 պրոտեազի մակարդակը, բաժանման կարգավորիչ Drp1-ից հեռացրել է փոքր փոփոխիչ սպիտակուցը՝ SUMO2/3-ը, մասնատել է միտոքոնդրիումները և վատթարացրել լաբիրինթոսային թեստի արդյունքները։ Մեթիլենային կապույտով նախնական ներմուծումը հակադարձել է այդ շղթայի յուրաքանչյուր օղակը՝ Drp1-ի ավելի քիչ դեSUMOիլացում, ավելի քիչ մասնատում և հիշողության ավելի լավ գնահատականներ։ Հեղինակները Drp1-ի SUMOիլացման վիճակը ներկայացնում են որպես փոխարկիչ, որը անզգայացնող նյութի ազդեցությունը կապում է միտոքոնդրիալ և ճանաչողական վնասի հետ։

Սա հստակ, փորձարկելի ուղի է, և այն մարդկանց մոտ դիտված ազդակը կենսաբանական առումով դարձնում է պակաս զարմանալի։ Բայց նկատի ունեցեք այն ամենը, ինչ այս մոդելը չի ներկայացնում։ Սրանք տարեց, բայց այլ առումներով առողջ մկներ էին, որոնք ստացել էին միայն անզգայացում՝ առանց վիրահատության և առանց ուղեկցող հիվանդությունների։ Դեղը ներարկվել էր որովայնի խոռոչ՝ ազդեցությունից երկու ժամ առաջ․ այս նախնական ներմուծման սխեման տարբերվում է կլինիկական ինֆուզիայից, որն արվել էր ինդուկցիայից հետո։ Մկան հիպոկամպի հյուսվածքային ապացույցը չի հաստատում, որ նույն ուղին բացատրում է մարդկանց մոտ ստացված արդյունքը։

Երկու հետազոտությունների համեմատությունը

Երկրորդ՝ ավելի մեծ հետազոտության արձանագրությունը հստակեցնում է ոլորտի զարգացման ուղղությունը։ Ենթաստամոքսային գեղձի վիրաբուժության գրանցված NCT04529265 փորձարկումը նախատեսում էր 55-ից 80 տարեկան 314 հիվանդ, մասնակիցների և ելքերի գնահատողների կրկնակի կուրացում ու երկու ներվիրահատական դեղաչափ՝ ընդհանուր 3 mg/kg։ Առաջնային վերջնակետը հոսպիտալացման ընթացքում դելիրիումն էր, իսկ երկրորդայինները՝ 7-րդ օրվա ճանաչողական գործառույթը, բորբոքային մարկերները և ավելի երկարատև ուռուցքաբանական հսկողությունը։ Գրանցամատյանի գրառումը ցույց է տալիս, որ փորձարկումն ավարտվել է 2024 թվականի դեկտեմբերին, իսկ արդյունքներն այնուհետև հրապարակվել են Journal of Clinical Anesthesia ամսագրում 2026 թվականին։ Այս կուրացված կրկնությանն է պետք ուշադրություն դարձնել՝ նախքան բաց փորձարկման արդյունքը հաստատված պնդում համարելը։

Վիրահատարանի անվտանգության պայմանները չեն տարածվում տնային կիրառման վրա

Վերոնշյալ բոլոր ճանաչողական արդյունքները ստացվել են վիրահատության ընթացքում վերահսկվող ներերակային կիրառման պայմաններում։ Այդ միջավայրում կան անեսթեզիոլոգներ, մոնիտորներ, վերակենդանացման դեղեր և փոխազդող դեղամիջոցների ստուգում։ Այդ պայմաններից ոչ մեկը չի տարածվում տանը բերանային ընդունման վրա։

Երկու զգուշացում առանձնահատուկ են։ Մեթիլենային կապույտն արգելակում է մոնոամինօքսիդազը, ուստի այն սերոտոնիներգիկ հակադեպրեսանտների հետ համատեղելը կարող է առաջացնել սերոտոնինային համախտանիշ։ Այս ռիսկը ներարկային ձևի նշանակման տեղեկատվության մեջ ներկայացված է շրջանակված նախազգուշացմամբ․ փոխազդող դեղամիջոցները մանրամասն նկարագրված են մեթիլենային կապույտի դեղային փոխազդեցությունները հոդվածում։ G6PD-ի անբավարարությամբ հիվանդները հեմոլիզի վտանգի տակ են։ Մեզի և մաշկի կապույտ գունավորումը, որն ինքնին անվնաս է, նաև պատճառ է, որ ապագա փորձարկումները կուրացման ապահովման համար ավելի մեծ ջանք գործադրեն, քան բաց հետազոտությունը։ Գործածման և ձեռքբերման անվտանգության ընդհանուր սկզբունքներն ամփոփված են մեթիլենային կապույտի անվտանգության հիմունքները հոդվածում։

Եզրակացություն

Տարեց վիրաբուժական հիվանդների մասնակցությամբ մեկ բաց փորձարկումը հաղորդում է դելիրիումի և վաղ չափված ճանաչողական անկման զգալիորեն ավելի ցածր հաճախականության մասին՝ մեկանգամյա ներվիրահատական ներերակային դեղաչափից հետո։ Երեք ամիս անց ճանաչողական տարբերություն չի եղել, իսկ կուրացման թերությունները բացահայտել են հենց հեղինակները։ Տարեց մկների անզգայացման մոդելը տրամադրում է հետևողական միտոքոնդրիալ բացատրություն, թե ինչպես կարող էր նման պաշտպանություն առաջանալ։ Սրանք դիտարկեք որպես երկու առանձին պնդումներ՝ կլինիկական ազդակ, որը սպասում է կուրացված կրկնության, և մեխանիզմ, որը սպասում է մարդկանց մոտ հաստատման։ Ծերացման ընթացքում հիշողության արդյունքներին ավելի լայն համատեքստում հետևող ընթերցողներին կարող է հետաքրքրել նաև մեթիլենային կապույտը և հիշողությունը ծերացման ընթացքում հոդվածը։