Ամենօրյա և երկարաժամկետ մեթիլեն կապույտ. ապացույցներն ու սահմանափակումները

Հետազոտությունները չեն հաստատում առողջ մեծահասակների համար մեթիլեն կապույտի ընդհանուր ամենօրյա կիրառման ռեժիմ։ Մարդկանց մոտ կրկնվող ազդեցությունն ուսումնասիրվել է, ներառյալ վեցամսյա փոքր հոգեբուժական փորձարկումը։ Ավելի երկար փորձարկումներ նույնպես կան հարակից, բայց քիմիապես տարբեր ձևակերպման համար։ Այս կատեգորիաներից ոչ մեկը չի հաստատում, որ չճշտված մանրածախ լուծույթն անվտանգ կամ օգտակար է անորոշ ժամանակով օգտագործման համար։

Օգտակար հարցն ավելի ճշգրիտ է, քան «Արդյո՞ք որևէ մեկը դա երկարաժամկետ ուսումնասիրել է»։ Հարցն այսպիսին է. ո՞ր նյութը, ի՞նչ ճանապարհով, ո՞ւմ է տրվել, որքան ժամանակ և ի՞նչ արդյունքներ են չափվել։

Ազդեցության ժամանակահատվածն ու հետագա հսկողությունը դիտարկեք առանձին

Ազդեցության ժամանակահատվածը նկարագրում է, թե երբ է բուժումը կիրառվել։ Հետագա հսկողությունը նկարագրում է, թե երբ են հետազոտողները հետո ստուգել մասնակիցներին։ Հինգ օր բուժումից հետո երեքամսյա հետագա հսկողությունը չի նշանակում երեք ամիս դեղաչափերի ընդունում։ Նույն կերպ, հետազոտությունը, որն ավարտվում է, երբ մկները հասնում են 30 ամսական տարիքի, պարտադիր չէ, որ ներառի 30 ամիս բուժում։

Շապիկը սխեմատիկորեն ցույց է տալիս այս տարբերությունը։ Դրա կետերը բացատրական են, ոչ թե չափված հետազոտական տվյալներ։ Ստորև բերված աղյուսակը ներկայացնում է ընտրված հետազոտությունների իրական տևողությունները։ «Առանձին հետագա հսկողություն չի հաղորդվել» նշանակում է, որ մեջբերված հրապարակումը չի հաստատում բուժումից զերծ լրացուցիչ դիտարկման ժամանակահատվածի առկայությունը. դա չի նշանակում, որ բոլոր հնարավոր հետագա արդյունքները գնահատվել են և եղել են նորմայի սահմաններում։

Հետազոտությունների տևողության աղյուսակ

Հետազոտություն և մոդել	Ձևակերպում և կիրառման ճանապարհ	Ազդեցության ժամանակահատված	Դիտարկում կամ հետագա հսկողություն	Չափված հիմնական հարցը
Rodriguez և գործընկերներ. առողջ մեծահասակների ուղեղի պատկերում	USP մեթիլեն կապույտ, մեթիլթիոնինիումի քլորիդ; բանավոր	Մեկ ընդունում	Սկզբնական և կրկնակի MRI՝ սկսած 60 րոպե անց	Ուղեղի արյան հոսքի և ցանցերի սուր փոփոխություններ, ոչ թե քրոնիկ անվտանգության գնահատում
Ibarra-Estrada և գործընկերներ. սեպտիկ շոկով 91 պացիենտ	Մեթիլեն կապույտ ֆիզիոլոգիական լուծույթում; ներերակային ինֆուզիա	Երեք ամենօրյա ինֆուզիա՝ յուրաքանչյուրը վեց ժամ տևողությամբ	Կլինիկական արդյունքները գնահատվել են մինչև 28-րդ օրը	Վազոպրեսորների օգտագործում, հիվանդանոցային արդյունքներ, մահացություն և անբարենպաստ ազդեցություններ
Zoellner և գործընկերներ. PTSD ունեցող 42 մասնակից	Մեթիլեն կապույտ; բանավոր, հոգեթերապիայի հետ միասին	Կիրառում՝ հինգ ամենօրյա երևակայական ազդեցության սեանսներից հետո	Գնահատումներ մինչև երեքամսյա հետագա հսկողություն	Ախտանշաններ և գործառույթներ՝ կարճ համակցված միջամտությունից հետո
Gureev և գործընկերներ. C57BL/6 մկներ	MB՝ հաղորդված ամենօրյա ազդեցության երկու մակարդակով; կիրառման ճանապարհը մեթոդներում հստակ նշված չէ	Չորս շաբաթ	Շաբաթական կղանքի նմուշառում; լաբիրինթոսի փորձարկում վերջին հինգ օրերի ընթացքում; վերականգնման առանձին հետագա հսկողություն չի հաղորդվել	Միկրոբիոմի կազմ և լաբիրինթոսում կատարողականություն
Jena և Chainy. էգ Wistar առնետներ	Մեթիլեն կապույտ խմելու ջրում; բանավոր	30 օր	Վերջնական արյան, լյարդի և երիկամների նմուշառում	Օքսիդատիվ սթրեսի և շիճուկի ընտրված չափումներ; յուրաքանչյուր խմբում հինգ կենդանի
Alda և գործընկերներ. երկբևեռ խանգարում ունեցող 37 մասնակից	Մեթիլեն կապույտի պարկուճներ; բանավոր; ավելի բարձր ակտիվ դեղաչափն ընդդեմ ավելի ցածրի	26-շաբաթյա խաչաձև փորձարկում՝ երկու 12-շաբաթյա բուժման ժամանակահատված, գումարած տիտրման և խաչաձև անցման շաբաթներ	Կանոնավոր այցելություններ բուժման ընթացքում; ճանաչողական գործառույթը գնահատվել է սկզբում, 13-րդ և 26-րդ շաբաթներին	Մնացորդային տրամադրության ախտանշաններ, ճանաչողական գործառույթ և տանելիություն՝ առկա բուժման պայմաններում
Poudel և գործընկերներ. կմախքի ծերացում մկների մոտ	MB խմելու ջրում՝ տարեց էգ C57BL/6J մկների համար; MB կերում՝ արու և էգ UM-HET3 մկների համար	Վեց կամ 12 ամիս տարեց էգերի մոտ; 15 ամիս UM-HET3 մկների մոտ՝ յոթից մինչև 22 ամսական տարիքը	Ոսկրային չափումներ սահմանված վերջնակետերում; բուժումից զերծ առանձին հետագա հսկողություն չկա	Տարիքի հետ կապված ոսկրային կառուցվածք, ոչ թե մարդկանց անվտանգության համապարփակ գնահատում
Gauthier և գործընկերներ. Alzheimer-ի հիվանդությամբ 891 պացիենտ	Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; բանավոր	15-ամսյա պատահականացված բուժման ժամանակահատված	Կլինիկական և անվտանգության գնահատումներ փորձարկման ընթացքում	Ճանաչողական գործառույթ, առօրյա գործունեություն և անբարենպաստ իրադարձություններ; ցածր դեղաչափով LMTM վերահսկիչ խումբ
Auerbach և գործընկերներ. F344/N առնետներ և B6C3F1 մկներ	Մեթիլեն կապույտի տրիհիդրատ մեթիլցելյուլոզում; բանավոր զոնդով	Երկու տարի, շաբաթական հինգ օր	Գոյատևման հսկողություն և հյուսվածքների պաթոլոգիա մինչև հետազոտության ավարտը	Քրոնիկ թունավորություն և քաղցկեղածինություն

Այս տողերը փոխարինելի դեղաչափային առաջարկություններ չեն։ Բանավոր զոնդով կիրառումը նյութն անմիջապես հասցնում է ստամոքս, իսկ խմելու ջուրն ու կերը թույլ են տալիս ընդունման տարբեր ձևաչափեր։ Ներերակային ինֆուզիան շրջանցում է աղիքային ներծծումը։ Ազդեցության տևողությունը չի վերացնում այդ տարբերությունները։

Ինչ է մեզ ասում մարդկանց մոտ կրկնվող օգտագործումը

Երկբևեռ խանգարման փորձարկումը կրկնվող բանավոր մեթիլեն կապույտի մասին ավելի համապատասխան տեղեկություն է տալիս, քան ուղեղի մեկ պատկերային հետազոտությունը։ Սակայն 37 մասնակիցներից միայն 27-ն ավարտեցին փորձարկումը։ Մասնակիցներն ունեին երկբևեռ խանգարում, արդեն ստանում էին լամոտրիգին և բուժման ընթացքում գտնվում էին հսկողության տակ։ Համեմատության համար օգտագործվել է մեթիլեն կապույտի ավելի ցածր դեղաչափ, ոչ թե իներտ պլացեբո։ Այս կառուցվածքը չի կարող հաստատել առողջ մարդկանց մոտ շարունակական օգտագործման անվտանգությունը կամ հուսալիորեն բացառել հազվադեպ վնասները։

Alzheimer-ի փորձարկումը պահանջում է ևս մեկ տարբերակում։ LMTM-ը կայունացված, վերականգնված մեթիլթիոնինիումի ձևակերպում է՝ տարբեր հակաիոններով, ոչ թե սովորական մեթիլեն կապույտի քլորիդային լուծույթ։ Դրա 15-ամսյա տևողությունը չպետք է ներկայացվի որպես սպառողական մեթիլեն կապույտի արտադրանքի 15-ամսյա փորձարկում։ Նախապես սահմանված առաջնային վերլուծությունը ավելի բարձր դեղաչափերի դեպքում առավելություն չցուցադրեց ցածր դեղաչափով վերահսկիչ խմբի համեմատ։ Հաղորդվել են ստամոքսաղիքային և միզուղիների անբարենպաստ իրադարձություններ, ինչպես նաև հեմոգլոբինի նվազումներ։ Ավելի երկար դիտարկումը անվտանգության մասին տեղեկություն տվեց. այն ռիսկի բացակայություն չհաստատեց։

Ինչ են ավելացնում կենդանիների հետազոտությունները

Կենդանիների հետազոտությունները կարող են ուսումնասիրել հյուսվածքներ և կրկնվող ազդեցություններ, որոնք մարդկանց մոտ դժվար կլիներ հետազոտել։ Դրանք նաև ցույց են տալիս, թե ինչու մեկ ցուցանիշի բարենպաստ արդյունքը բավարար չէ։

Առնետների 30-օրյա փորձարկման ժամանակ լյարդում լիպիդների պերօքսիդացումն աճել է, մինչդեռ երիկամի ցուցանիշը նվազել է։ Մի քանի հակաօքսիդանտային չափումներ չեն փոխվել։ Ամբողջ հետազոտությունը «հակաօքսիդանտային պաշտպանություն» անվանելը կթաքցներ օրգաններին հատուկ այս տարբերությունը։ Մկների չորսշաբաթյա փորձարկման ժամանակ ավելի բարձր ազդեցությունն առաջացրել է միկրոբիոմի ավելի մեծ փոփոխություններ։ Հետազոտությունը չի հաստատել, թե արդյոք այդ փոփոխությունները պահպանվել են դադարեցումից հետո։

Ավելի երկար ազդեցությունն էլ ինքնաբերաբար նախատեսված օգուտը չի տվել։ Կմախքի ծերացման փորձարկումները չեն կանխել տարիքի հետ կապված ոսկրային կորուստը։ Դրանց առնչությունը երկարակեցության մասին պնդումներին կախված է վերջնակետից. ոսկրերի մորֆոլոգիան, գոյատևումը և մարդու կյանքի տևողությունն առանձին հարցեր են։

National Toxicology Program-ի քրոնիկ հետազոտությունը հայտնաբերել է քաղցկեղածին ակտիվություն՝ ապացույցների տարբեր մակարդակներով՝ ըստ սեռի և տեսակի։ Դրան առնչվող երկամյա հոդվածում նաև հաղորդվել է անեմիա ազդեցության ենթարկված որոշ խմբերում։ Այս արդյունքները չեն տալիս մանրածախ մարդկային կիրառման ռեժիմի համար քաղցկեղի թվային ռիսկ։ Դրանք, սակայն, բացառում են կենդանիների մոտ երկու տարվա կիրառումը որպես անվերապահորեն հանգստացնող ապացույց ներկայացնելը։ Քաղցկեղածինության ապացույցների բացատրությունը այդ արդյունքները դիտարկում է առանձին։

Կախվածություն, դադարեցման համախտանիշ, հանդուրժողականություն և ցիկլային կիրառում

Այս տերմինները նկարագրում են տարբեր հարցեր։

Կախվածություն ներառում է օգտագործման նկատմամբ վերահսկողության խանգարում և շարունակական օգտագործում՝ չնայած վնասին։ Վերոնշյալ հետազոտությունները չեն հաստատում մեթիլեն կապույտից կախվածության համախտանիշ։ Դրանք նաև նախատեսված չեն եղել երկարաժամկետ, առանց հսկողության օգտագործողների մոտ կախվածության զարգացման հնարավորության բացակայությունն ապացուցելու համար։
Դադարեցման համախտանիշ նշանակում է վերարտադրելի համախտանիշ՝ նյութի քանակը նվազեցնելուց կամ օգտագործումը դադարեցնելուց հետո։ Ես չգտա վերահսկվող ապացույցներ, որոնք սահմանում են մեթիլեն կապույտին բնորոշ դադարեցման համախտանիշ։ Դադարեցումից հետո հոգնածությունը, անհանգստությունը կամ կենտրոնացման վատացումը հետազոտման ենթակա հաղորդում են, բայց ինքնուրույն բավարար չեն դադարեցման համախտանիշը նույնականացնելու համար։ Հիմքում ընկած խնդրի կրկնությունը, այլ նյութերի օգտագործումը և քնի փոփոխությունները կարող են բարդացնել մեկնաբանությունը։
Հանդուրժողականություն նշանակում է ժամանակի ընթացքում նույն ազդեցության նկատմամբ արձագանքի նվազում։ Սուբյեկտիվ «խթանման» թուլացումը չի բացահայտում դրա պատճառը և չի ցույց տալիս, որ ավելի մեծ դեղաչափը նպատակահարմար է։ Այդ պնդումը ստուգելու համար փորձարկումներին անհրաժեշտ կլինեին կրկնվող ստանդարտացված արդյունքներ և ազդեցության չափումներ։
Ցիկլային կիրառում նշանակում է նյութի օգտագործման և չօգտագործման նախապես պլանավորված ժամանակահատվածներ։ Մեջբերված ապացույցները չեն հաստատում որևէ ռեժիմ, որը կանխում է հանդուրժողականությունը, կախվածությունը կամ կուտակային վնասը։ Կենդանիների թունաբանական փորձարկման շաբաթական հինգ օրվա արձանագրությունը փորձարարական ժամանակացույց է, ոչ թե մարդկանց համար ցիկլային կիրառման առաջարկություն։

Որոնման արդյունքները կարող են նաև շփոթել ուսումնասիրվող նյութը կախվածություն առաջացնող նյութի հետ։ Օրինակ՝ օփիոիդների նկատմամբ հանդուրժողականության և դադարեցման փորձարկումը մեթիլեն կապույտ է օգտագործել օփիոիդների ազդեցության ենթարկված բջջային մոդելում։ Դա մեթիլեն կապույտի դադարեցման ուսումնասիրություն չէր։

Չլուծված մնացող հարցերը

Մեթիլեն կապույտը կրկնաբար օգտագործող առողջ մեծահասակների համար մեջբերված հետազոտությունները չեն հաստատում այնպիսի տևողություն, որի ընթացքում օգուտը կայուն պահպանվում է, դադարեցման օպտիմալ պահ, վավերացված ցիկլային ռեժիմ կամ ուշացած անբարենպաստ ազդեցությունների հուսալի հաճախականություններ։ Դրանք նաև չեն հաստատում, որ կարճաժամկետ նորմալ լաբորատոր արդյունքը կանխատեսում է անվտանգություն տարիներ անց։

Կուտակային ռիսկն ու դեղանյութի կուտակումը փոխկապակցված, բայց տարբեր հասկացություններ են։ Կրկնվող ազդեցությունը կարող է նշանակություն ունենալ նույնիսկ այն դեպքում, երբ դեղանյութն անվերջ չի կուտակվում, իսկ նոր փոխազդող դեղամիջոցը կարող է փոխել ռիսկը նույնիսկ առանց խնդիրների անցած ժամանակահատվածից հետո։ Ներկայիս ներերակային PROVAYBLUE պիտակը փաստագրում է լուրջ սերոտոներգիկ փոխազդեցություններ, հեմոլիտիկ անեմիայի ռիսկ և ավելի բարձր ազդեցություն երիկամների ֆունկցիայի խանգարման դեպքում։ Այն չի թույլատրում անորոշ ժամանակով բանավոր օգտագործում։

Անհատական որոշման համար օգտակար տեղեկություններն են ճշգրիտ ձևակերպումը, կիրառման ճանապարհը, քանակը, հաճախականությունը, մեկնարկի ամսաթիվը, մյուս դեղամիջոցները և ցանկացած ախտանշան։ Դիտարկեք թե որքան ժամանակ է մեթիլեն կապույտը մնում օրգանիզմում՝ դրա կողմնակի ազդեցությունների և հակացուցումների հետ միասին։ Նախկինում դրա հանդուրժելը տվյալ է այդ անցյալ ազդեցության մասին, ոչ թե հաջորդի անվտանգության երաշխիք։