Metilénkék methemoglobinémia esetén: miért alkalmazzák a kórházakban

Egy beteg palaszürke ajkakkal érkezik, szaporán lélegzik, és lassan válaszol. A monitor 85 százalékos oxigénszaturációt mutat. Az ápoló növeli az oxigénadagolást. Az érték nem változik. Vért vesznek, amely csokoládébarna színű, és levegővel érintkezve is barna marad. Ez az eseménysor a methemoglobinémia metilénkékes kezelésének klasszikus kiindulópontja, és jól mutatja, miért téveszti meg ez az állapot a családtagokat és a műszereket egyaránt.

A probléma nem a tüdőben van. Hanem a hemoglobinban található vasban.

Ugyanannak a vasatomnak két állapota

Minden hemoglobinmolekula kétértékű vasat tartalmaz, amelynek jelölése Fe2+. Ebben az állapotban megköti az oxigént a tüdőben, majd leadja a szövetekben. Oxidáló vegyi anyagok egy további elektront vonhatnak el ettől a vastól, háromértékűvé, Fe3+ állapotúvá alakítva azt. Az így keletkező pigment a methemoglobin. A háromértékű vas nem képes oxigént kötni, és ami még rosszabb, arra készteti az ugyanabban a molekulában megmaradt kétértékű vaskötőhelyeket, hogy szorosabban tartsák az oxigént, így kevesebb oxigén szabadul fel ott, ahol szükség lenne rá.

Az egészséges vérben a methemoglobin aránya körülbelül 1 százalék alatt marad, mert egy helyreállító enzim folyamatosan működik. A fő helyreállítási útvonal NADH-t és citokróm-b5-reduktázt használ; az ehhez szükséges NADH-t a vörösvértest szokásos glikolízise biztosítja. Egy tartalék útvonal NADPH-t használ, de normál körülmények között kevés szerepe van. A tünetek nagyjából követik a százalékos arányt, bár vérszegénység vagy szív- és tüdőbetegség esetén alacsonyabb érték is veszélyes lehet. A 10 és 20 százalék közötti értékek látható cianózist és fáradtságot okozhatnak. A 30 százalék feletti értékek gyakran fejfájással, nehézlégzéssel és zavartsággal járnak. A 70 százalék körüli értékek gyakran halálosak. Ezek a számok tájékoztató tartományok, nem biztos előrejelzések, mert az oxigénellátás számít, nem önmagában a laboratóriumi érték.

A szerzett esetek gyakori kiváltó tényezői közé tartozik a dapson, a nitritek és nitrátok, az anilinvegyületek, valamint a helyi érzéstelenítők, például a benzokain és a prilokain. Veleszületett enzimhiányok is léteznek, de ritkák. A legtöbb kórházi eset szerzett, ami azt jelenti, hogy a kezelés első lépése mindig az expozíció megszüntetése.

A kórházak által igénybe vett elektronszállító

A metilénkék nem oxigént biztosít. Hanem elektrontranszportot. A vörösvértesten belül egy enzim NADPH felhasználásával a kék festéket színtelen formájává, leukometilénkékké redukálja. Ez a színtelen forma ezután enzim közreműködése nélkül elektronokat ad át a háromértékű vasnak, helyreállítva a kétértékű vasat tartalmazó hemoglobint, miközben visszaalakul kék formává. A festék körfolyamatban vesz részt. Magát az elektronátadási folyamatot a metilénkék donorok és akceptorok közötti elektronmozgatásának ismertetése írja le, a színtelen, redukált formát pedig a metilénkék és a leukometilénkék összehasonlítása magyarázza el.

Ez a mechanizmus két olyan korlátot is megmagyaráz, amely meglepi a témával újonnan ismerkedőket. Először is az elektronátadáshoz NADPH szükséges, a vörösvértest NADPH-termelése pedig a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáztól, azaz a G6PD-től függ. G6PD-hiány esetén előfordulhat, hogy a festék nem alakul át aktív formájává, miközben maga is további oxidatív terhelést okoz; ezért sorolja fel a kórházi készítmény alkalmazási előírása a G6PD-hiányt ellenjavallatként. Másodszor, nagy kumulatív dózisok esetén a metilénkék maga is oxidálószer. A körülbelül 7 mg / kg összdózis felett, vagy ismételt adagolás esetén néha ennél alacsonyabb mennyiségnél is, a helyreállítás helyett növelheti a methemoglobin arányát és elpusztíthatja a vörösvértesteket. Több festék nem jelent nagyobb segítséget. Az alkalmazható dózistartomány szándékosan szűk.

Miért félrevezető a kézenfekvő vizsgálat?

A családtagok gyakran keresnek otthon elvégezhető metilénkék-tesztet. Ilyen vizsgálat nem létezik. Ez a kifejezés általában a feltételezett methemoglobinémia diagnosztikai kivizsgálására utal, amely laboratóriumba tartozik.

A szokásos pulzoximéterek csak két fényhullámhosszt mérnek. Ahogy nő a methemoglobin aránya, ezen a két hullámhosszon a fényelnyelés értékei közelednek egymáshoz, és a kijelzett szaturáció a tényleges állapottól függetlenül körülbelül 85 százalék felé tolódik. A többletoxigén nem korrigálja az értéket, mert az érzékelő nem azt méri, amivel a probléma van. Az artériás oxigén parciális nyomása, a PaO2, eközben normálisnak tűnhet, mert a plazmában oldott oxigént méri, nem a hemoglobin által szállított oxigént. Ezért a PaO2 alapján szaturációt számító vérgázanalizátor megnyugtató értéket adhat, miközben a beteg továbbra is cianotikus. Az ujjra helyezett érzékelő által mért és a számított artériás érték közötti, gyakran 5 százalékpontot meghaladó különbséget szaturációs résnek nevezik; ez támpont, nem diagnózis.

A megerősítéshez vérmintán végzett, több hullámhosszt használó kooximetria szükséges, amely közvetlenül méri a methemoglobint. Az oxigenizáció hatására sem kivilágosodó, csokoládébarna vér ugyanerre utal. A methemoglobinémia kezeléséről hozott minden döntés ezen a mérésen és a tüneteken alapul, soha nem kizárólag a pulzoximéter értékén.

Hogyan írja le az alkalmazási előírás a felügyelt kezelést?

Ez a szakasz egy vényköteles injekciót ismertet, amelyet egészségügyi szakemberek adnak be. Nem útmutató a szájon át történő alkalmazáshoz, és az itt leírtak egyike sem vihető át a fogyasztói használatra értékesített cseppekre vagy kapszulákra.

A metilénkék-injekció jelenlegi alkalmazási előírása felnőtteknél és gyermekeknél a szerzett methemoglobinémia kezelésére 1 mg / kg intravénás adagot határoz meg, 5–30 perc alatt beadva. A szokásos 5 mg / mL koncentrációjú készítmény esetén ez 0.2 mL / kg mennyiségnek felel meg. Ha egy óra elteltével a methemoglobin aránya továbbra is 30 százalék felett van, vagy a tünetek fennállnak, egy második, 1 mg / kg adag következhet. Ha két adag nem oldja meg a problémát, az alkalmazási előírás harmadik adag helyett más kezelésre irányítja az orvosokat.

A beadás részletei számítanak. A beadáshoz megfelelően működő intravénás hozzáférés szükséges; bőr alá adott injekcióként soha nem alkalmazható. Az oldat a helyi fájdalom csökkentésére, különösen gyermekeknél, 50 mL 5 százalékos dextrózoldattal hígítható, és ezt követően haladéktalanul fel kell használni. Nátrium-klorid-oldattal nem hígítható, mert a klorid csökkenti a festék oldhatóságát. A fel nem használt részeket meg kell semmisíteni, és az oldatot használat előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell.

Három figyelmeztetés határoz meg minden kórházi döntést. A kiemelt, keretes figyelmeztetés a szerotonin-szindrómára vonatkozik, amely halálos lehet, ha a metilénkék szerotonerg gyógyszerekkel kerül együtt alkalmazásra, beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, MAO-gátlókat, egyes opioidokat és a dextrometorfánt. A betegeket arra utasítják, hogy az utolsó adag után 72 órán át ne szedjenek ilyen gyógyszereket; ha az együttes alkalmazás nem kerülhető el, az előírás a lehető legalacsonyabb dózist és szoros megfigyelést írja elő. A szerotoninnal kapcsolatos kölcsönhatásokat a metilénkék gyógyszerkölcsönhatásai és a szerotonin-szindróma című cikk tárgyalja. A második figyelmeztetés a hemolízis: a vörösvértestek szétesése Heinz-testekkel, az indirekt bilirubin emelkedésével, a haptoglobin csökkenésével és vérszegénységgel, amely egy nappal később vagy még később is jelentkezhet, és transzfúziót tehet szükségessé. A harmadik a hatás elvesztése vagy a methemoglobinémia visszatérése, amely dapson- vagy anilinjellegű expozícióknál és G6PD-hiányban fordul elő; ilyenkor az előírás ismét más kezelésre irányít. A vesekárosodás nem zárja ki az alkalmazást, de közepesen súlyos vagy súlyos károsodás esetén a kezelés egyetlen 1 mg / kg adagra korlátozódik. A felnőttekre vonatkozó alkalmazási előírás adatállományában szereplő nemkívánatos események közé tartozott a fejfájás, hányinger, hasmenés, alacsony kálium- és magnéziumszint, izomrángások és görcsrohamhoz hasonló események; 31 beteg között egy súlyos, görcsrohamhoz hasonló esemény fordult elő. A festék az infúzió után a pulzoximéter értékeit is hamisan csökkenti, ezért az orvosok ehelyett a kooximetriát és a tüneteket követik.

Ezzel párhuzamosan támogató ellátás is zajlik: nagy áramlású oxigénadás, a légutak és a keringés támogatása, a vércukorszint rendezése és megfigyelés. Az enyhe, tünetmentes esetek a kiváltó tényező eltávolítása után rendeződhetnek. A gyakran hivatkozott küszöbértékek szerint a tünetes betegek kezelése körülbelül 20 százaléktól indokolt, vagy 10–20 százaléktól, ha az oxigénellátás már eleve károsodott; tünetmentes betegeknél körülbelül 30 százaléktól mérlegelik a kezelést. Súlyos tünetek esetén a laboratóriumi érték megérkezését nem várják meg. Az aszkorbinsav, a cseretranszfúzió és a hiperbár oxigénkezelés mentőkezelési lehetőség, ha a metilénkék nem alkalmazható vagy nem hat, de az aszkorbinsav jóval lassabban fejti ki hatását. Bármely injekciós készítmény tisztaságának dokumentálása külön gyártási kérdés, amelyet a metilénkék analitikai tanúsítványának értelmezése című cikk ismertet.

A benzokain és a fogzási gél kérdése

A fogyasztói keresések jelentős része olyan szülőktől származik, akik szájban alkalmazható benzokainos gélt vagy spray-t használtak, majd kék ajkakat vagy alacsony pulzoximéter-értéket észleltek. Három szakaszt kell különválasztani.

A feltételezett expozíció az otthoni szakasz. A benzokain ismert oxidáló kiváltó tényező, és a gyógyszerhatóságok figyelmeztettek arra, hogy a vény nélkül kapható, szájban alkalmazható benzokainos termékeket nem szabad fogzásra vagy 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél használni, mert a benzokainhoz kapcsolódó methemoglobinémia súlyos lehet, miközben a fogzási fájdalom enyhítésében nyújtott előny csekély. Hagyja abba a termék használatát, jegyezze fel az időpontot és a mennyiséget, valamint az olyan tüneteket, mint a szokatlan sápadtság, az ajkak és körömágyak szürke vagy kék színe, a nehézlégzés, a szokatlan aluszékonyság vagy az elégtelen táplálékfelvétel, és haladéktalanul kérjen sürgősségi kivizsgálást. Otthon semmilyen formában ne adjon metilénkéket. Nincs otthoni adag, és nincs olyan otthoni teszt, amely kizárná ezt az állapotot.

A diagnózis a kórházi szakasz. Az orvosok kooximetriával erősítik meg a diagnózist, áttekintenek minden oxidáló anyaggal történt expozíciót, beleértve a dapsont, a nitriteket és az anilinvegyületeket, és a tüneteket, valamint az oxigénellátást értékelik, nem pedig egyetlen értéket önmagában.

A felügyelt kezelés a fent ismertetett osztályos szakasz. Az, hogy a kiváltó tényező benzokain volt-e, nem változtatja meg az adagolási táblázatot. A jelenlegi injekciós alkalmazási előírás nem nevezi meg külön a benzokaint; a benzokain okozta eset a szerzett methemoglobinémia körébe tartozik, és ugyanazon felügyelt protokoll szerint kezelik, beleértve a G6PD-állapot, a veseműködés és a szerotoninnal kapcsolatos kockázatok ellenőrzését.

Amikor nem a metilénkék a megoldás

Ismert G6PD-hiány esetén nem ez a megoldás. Akkor sem ez a megoldás, ha az előírás szerinti két adag nem hatott, vagy ha a methemoglobinémia visszatér, ami olyan gyógyszerek folytatódó felszívódására utalhat, mint a dapson. Nem megoldás megelőzésként, rendszeresen szedett étrend-kiegészítőként vagy vegyi anyaggal történt expozíció utáni házi szerként. A nagy dózisú vagy ismételt alkalmazás éppen azt az értéket ronthatja, amelyet csökkenteni hivatott, a hemolízis pedig egy nappal később is jelentkezhet, amikor a beteg már otthon van. Ez a késleltetett kockázat az egyik oka annak, hogy a kórházak megfigyelést alkalmaznak a gyors hazabocsátás helyett.

Az őszinte összefoglaló rövid. A methemoglobinémia lényege az oxidált vas, amely nem képes oxigént szállítani. A metilénkék elektronközvetítő, amely lehetővé teszi a vörösvértestek számára ennek a vasnak a redukálását, feltéve, hogy a sejt képes NADPH-t termelni, és az adagolás az előírás szerinti szűk kezelési kereteken belül marad. A diagnózishoz kooximetria szükséges, mert az egyszerűbb monitorok félrevezetők. Minden más, a hígításhoz használt dextróztól a szerotonerg gyógyszerek korábbi szedésén át a gyógyszeres szekrényben lévő benzokainos tubusig, ennek az egyetlen elektronátadási folyamatnak a szolgálatában álló részlet.