Cikk
Metilénkék és bipoláris zavar: a klinikai kutatások áttekintése
Röviden
A metilénkéket régebb óta vizsgálják bipoláris zavarban, mint azt a legtöbben gondolnák: a kutatások az 1970-es években kezdődtek, amikor a kutatók a lítium alternatíváit és kiegészítőit keresték. A teljes bizonyítékbázis szűkös: egy nyílt esetsorozatból, két korábbi kontrollált vizsgálatból és egy modern, randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálatból áll. A következetesen megjelenő jel a depressziós és maradványtünetek javulása volt, amikor a metilénkéket a meglévő kezeléshez adták. Egyik vizsgálat sem mutatott antimániás hatást, és egyikben sem jelentkezett egyértelmű jel mániás átváltásra, bár a minták túl kicsik voltak ahhoz, hogy az átváltás kérdését eldöntsék. Aki ezt a vegyületet értékeli, annak ezeket kiegészítő kezelési vizsgálatként, nem pedig a monoterápia bizonyítékaként kell olvasnia, és a gyakorlati következtetések levonása előtt mérlegelnie kell a kölcsönhatásokra vonatkozó figyelmeztetéseket.
Miért került korán a figyelem középpontjába a bipoláris zavar?
A kiinduló elképzelés soha nem az volt, hogy a metilénkék hagyományos hangulatstabilizálónak tűnik. Szerkezetileg a fenotiazinokra hasonlít, és a korai kutatók azt feltételezték, hogy a plazmában található vanadátot kevésbé aktív formává redukálhatja, módosítva ezzel a hangulati ciklusokkal összefüggésbe hozott nátrium-kálium-ATPáz aktivitását. Az elgondolás előzetes igazolására Naylor és munkatársai két, folyamatos hangulati ciklusokat mutató beteget kezeltek, és hosszabb eutímiás időszakokat figyeltek meg; ez ösztönözte a későbbi kutatásokat. Howland történeti áttekintése a metilénkék pszichiátriai alkalmazásáról összefüggésbe helyezi ezt a munkát, végigkövetve a vegyület útját a fenotiazinok előanyagától a kísérleti pszichotróp szerig.
A későbbi mechanisztikus kutatások a mitokondriális működés és a redoxegyensúly köré helyezték át az elméleti indoklást. A mitokondriális működészavart családvizsgálatok, halál utáni génexpressziós eredmények és állatmodellek alapján hozták összefüggésbe a bipoláris zavarral. Ilyen modell például a POLG1-mutáns egér, amelynek bipoláris zavarra emlékeztető fenotípusa részben reagál a lítiumra. Alda 2019-es áttekintése a metilénkék neuropszichiátriai zavarokban való alkalmazásáról amellett érvel, hogy a vegyület az elektrontranszportlánc blokkolt pontjait megkerülve képes elektronokat továbbítani, csökkentve a reaktív oxigénformák kiszabadulását; ez mitokondriális modulátorként értékessé teszi új kutatási feltevések kialakításában. Egy külön áttekintés a metilénkékről mint lehetséges antidepresszánsról a MAO-A gátlásával, a nitrogén-monoxid-szintáz és a guanilát-cikláz blokkolásával, valamint gyulladáscsökkentő hatásokkal egészíti ki a mechanisztikus képet. A mechanizmusok azonban hipotézisek. A klinikai kérdés az, hogy a vizsgálatok mit mértek, és milyen körülmények között.
A vizsgálatok egyenként
Narsapur és Naylor esetsorozata: kezelésre nem reagáló betegek, nyílt kezelés
Az első közlemény egy kontroll nélküli esetsorozat volt: 24 krónikus vagy súlyos állapotú beteg kapott kiegészítő metilénkéket napi 200 vagy 300 mg adagban, néhány naptól több mint egy évig terjedő időszakokon át. Tizenkilenc betegnek volt bipoláris (mániás-depressziós) betegsége, és közülük 14 állapotát ítélték egyértelműen javulónak, ami 74 százalékos válaszarányt jelentett. Három olyan beteg, akinek bipoláris diagnózisát bizonytalannak tartották, nem reagált.
Ezt hipotézisalkotásként, nem pedig hatásossági adatként kell kezelni. Nem volt randomizáció, vakítás vagy standardizált skála, és a háttérgyógyszerezést hiányosan ismertették. Egy kezelésre nem reagáló betegek körében végzett nyílt esetsorozat 74 százalékos eredménye legalább annyira tükrözi a megfigyelő megítélését és a betegkiválasztást, mint a farmakológiai hatást.
Naylor és munkatársai, 1986: kétéves, keresztezett elrendezésű megelőző kezelés lítium mellett
Ez volt a korai vizsgálatok közül a legambiciózusabb: kétéves, kettős vak, randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálat 31 bipoláris beteg bevonásával. A terv szerint minden résztvevő egy évig napi 300 mg-ot, a másik évben napi 15 mg-ot kapott, véletlenszerű sorrendben. A 15 mg-os adag szolgált összehasonlításként, elsősorban azért, mert a vizelet elszíneződése miatt egy valóban inaktív placebóval nem lehetett biztosítani a vakítást. Lényeges, hogy minden résztvevő a vizsgálat teljes ideje alatt lítiumot is szedett, tehát kezdettől fogva kiegészítő megelőző kezelésről volt szó.
A 31 résztvevő közül tizenheten fejezték be mindkét évet. A vizsgálatot befejezők körében a depressziós tünetek szignifikánsan kevésbé voltak súlyosak a 300 mg-os évben, mint a 15 mg-os évben, míg a mániás tünetek súlyossága nem különbözött a két adag mellett. A beszámoló szerint a kórházi felvételek aránya alacsonyabb volt a vizsgálat alatt, mint előtte, bár Alda későbbi áttekintése megjegyzi, hogy ez a 15 mg-os időszakokra is érvényes volt, ami megnehezíti az értelmezést. Maguk a kutatók is felhívták a figyelmet a gyengeségekre: kis minta, 45 százalékos lemorzsolódás, egyszerű értékelőskálák, kétséges vakítás, valamint bizonytalanság abban, hogy a 15 mg farmakológiailag inaktív volt-e. Ez utóbbi aggály előrelátónak bizonyult, ahogy azt alább ismertetjük.
Naylor alacsony dózisú depresszióvizsgálata: miért lehetett aktív a „placebo”?
Egy későbbi, háromhetes, kettős vak összehasonlítás napi 15 mg-ot vizsgált inaktív placebóval szemben 35, súlyos depressziós betegnél, és a metilénkéket szignifikánsan jobbnak találta. Ez túlnyomórészt unipoláris depresszióban szenvedő betegcsoport volt, nem bipoláris vizsgálat, ezért az eredmény a depresszióval kapcsolatos általános bizonyítékok közé tartozik, nem a bipoláris bizonyítékokhoz. A bipoláris zavarral foglalkozó olvasók számára módszertani szempontból fontos: a mindkét keresztezett vizsgálatban összehasonlításként alkalmazott 15 mg-os adag önmagában is felülmúlta az inaktív placebót. A 15 mg-hoz képest mért kezelési különbség ezért valószínűleg alábecsüli a kezelés nélküli állapothoz viszonyított teljes különbséget, ugyanakkor azt is jelenti, hogy egyik korábbi vizsgálatnak sem volt valódi placeboága.
Alda és munkatársai, 2017: a modern, kiegészítő kezeléses, keresztezett vizsgálat
Az eddigi legszigorúbb módszertanú vizsgálatban 37, I-es vagy II-es típusú bipoláris zavarban szenvedő, maradványtüneteket mutató felnőttet randomizáltak napi 195 mg, illetve napi 15 mg metilénkékre, mindkettőre 13 hétig, keresztezett elrendezésben. Ez kifejezetten kiegészítő kezelés volt: minden résztvevő legalább három hónapja stabil lamotrigin-kezelésben részesült, és ezt folytatta; stabil adagban lítium, divalproex, antipszichotikumok és antidepresszánsok is megengedettek voltak. A vizsgálat a PubMed 27284082 azonosító alatt szerepel. A kiindulási tünetek enyhék vagy közepes súlyosságúak voltak, a Hamilton depresszióskála átlagos pontszáma körülbelül 7.6, a Montgomery-Asberg-skáláé közel 12.7 volt.
A depresszió és a szorongás mérőszámai alapján az eredmények a 195 mg-os adagnak kedveztek. A vizsgálatot befejezők körében a hatásméret a Hamilton depresszióskálán körülbelül 0.71, a Montgomery-Asberg-skálán 0.80, a Hamilton szorongásskálán pedig 0.79 volt; mindegyik statisztikailag szignifikáns. A mind a 37 betegre kiterjedő, az utolsó megfigyelt értéket továbbvivő elemzés hasonló, szignifikáns eredményeket adott. A mániapontszámok alacsonyak és stabilak maradtak, kezelési hatás nélkül, a kognitív tesztbattéria pedig nem mutatott szignifikáns előnyt a verbális memória, a végrehajtó funkciók vagy a figyelem mérőszámaiban. Tíz résztvevő lépett ki, többek között a bipoláris tünetek rosszabbodása, szorongás, folyadék-visszatartás vagy a beleegyezés visszavonása miatt. A mellékhatások főként átmeneti, vizeléskor jelentkező égő érzésből, emésztőrendszeri panaszokból és fejfájásból álltak.
A klinikai vizsgálatok táblázata: mit vizsgáltak valójában?
| Vizsgálat | Elrendezés és n | Metilénkék-adag | Egyidejű kezelés | Végpontok | Fő eredmény | Korlátok |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Narsapur és Naylor, nyílt esetsorozat | Kontroll nélküli esetsorozat, összesen 24 beteg (19 bipoláris) | Napi 200–300 mg, 3 naptól 19 hónapig | Kezelésre nem reagáló betegek; a háttérkezeléseket hiányosan ismertették | A javulás klinikusi megítélése | A 19 bipoláris betegből 14 állapotát ítélték javulónak | Kontroll és vakítás hiánya, szubjektív végpont, eltérő kezelési expozíció |
| Naylor és munkatársai, 1986 | 2 éves, kettős vak, keresztezett vizsgálat, 31 bevont, 17 befejező résztvevő | 300 mg, illetve 15 mg, egy-egy évig | Minden résztvevő folytatta a lítiumkezelést | A depressziós és mániás tünetek értékelése, kórházi felvételek | Kevésbé súlyos depresszió 300 mg mellett; nem volt különbség a mániában | 45 százalékos lemorzsolódás, egyszerű skálák, sérült vakítás, a 15 mg esetleg aktív |
| Naylor alacsony dózisú vizsgálata | 3 hetes, kettős vak RCT inaktív placebóval szemben, n=35, súlyos depresszió | Napi 15 mg | A háttérgyógyszerezést nem ismertették megfelelően | A depresszió súlyossága | A 15 mg felülmúlta a placebót | Nem bipoláris betegcsoport; az indexelt összefoglaló nem közöl számszerű hatásméretet |
| Alda és munkatársai, 2017 | 13 hetes, kettős vak, keresztezett vizsgálat, 37 randomizált, 27 befejező résztvevő | 195 mg, illetve 15 mg | Mindenkinél lamotrigin; stabil kezelés esetén lítium, divalproex, antipszichotikumok és antidepresszánsok is megengedettek | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, kognitív működés | A depresszió és a szorongás szignifikáns javulása 195 mg mellett; nem volt hatás a mániára vagy a kognitív működésre | Kis minta, maradványtünetek (nem akut tünetek), több gyógyszer egyidejű alkalmazása, áthúzódó hatások, a 15 mg esetleg aktív |
| Naylor mániavizsgálata | Kettős vak mániavizsgálat, n=18 | A részletek az indexelt közleményből nem ellenőrizhetők | A hozzáférhető közleményből nem állapítható meg | Mániás tünetek | Nem igazoltak antimániás előnyt | Kétoldalas közlemény, nincs indexelt összefoglaló, az adag és a skála nem ellenőrizhető |
A mintázat őszinte értelmezése
Három megállapítás a korlátok figyelembevételével is megállja a helyét. Először is, a hatás iránya következetes: mindkét kontrollált bipoláris vizsgálatban javultak a depressziós és maradványtünetek a magasabb adag mellett, a modern vizsgálatban közepes hatásméretekkel. Másodszor, ebben a szakirodalomban semmi sem támaszt alá antimániás hatásra vonatkozó állítást. A kifejezetten mániát vizsgáló kutatás negatív eredményt adott, a keresztezett vizsgálatok pedig nem találtak különbséget a mániában. Ez az antimániás hatásosság hiányát jelenti, nem pedig a mindkét pólusra kiterjedő hangulatstabilizálás bizonyítékát. Harmadszor, nem jelentkezett jel a kezelés során kialakuló mániára, de ennek az állításnak csekély a bizonyító ereje. A kiindulási mániapontszámok közel nullák voltak, és a kezelést kapó minták mindössze néhány tucat főből álltak, ezért ezek a vizsgálatok nem tudtak volna kimutatni klinikailag jelentős mértékű átváltási kockázatot. A helyes megfogalmazás az, hogy nem észleltek átváltásra utaló jelet, nem pedig az, hogy kizárták az átváltás kockázatát.
Két módszertani probléma külön hangsúlyt érdemel, mert a teljes bizonyítékbázist érinti. A vakítás minden keresztezett vizsgálatban eleve sérült, mivel a metilénkék elszínezi a vizeletet, az alacsony dózisú összehasonlító kezelést pedig éppen ennek a hatásnak az utánzására választották, miközben inaktívnak feltételezték. Ez a feltevés pedig megdőlt: az alacsony adag depresszióban felülmúlta az inaktív placebót, vagyis a kulcsfontosságú összehasonlítások két, potenciálisan aktív kezelés dózisait vetették össze, nem pedig gyógyszert és placebót. Az így mért hatásméretek nehezen értelmezhetők, és nem vonhatók össze a szokásos placebokontrollos antidepresszáns-vizsgálatok eredményeivel.
Itt fontos a vizsgálati kör következetes elkülönítése. Ezek bipoláris vizsgálatok, bipoláris végpontokkal, és nem szabad őket más betegcsoportokból származó bizonyítékokkal összekeverni. A kapcsolódó szakirodalom iránt érdeklődő olvasóknak külön érdemes áttekinteniük a szorongással kapcsolatos eredményeket, a kognitív működés kutatását és a biztonságossági és kölcsönhatási profilt, mivel mindegyik eltérő vizsgálati elrendezéseket és kockázati szempontokat foglal magában.
Biztonságossági szempontok bipoláris zavarban, több gyógyszer egyidejű alkalmazásakor
Két figyelmeztetés közvetlenül érinti a bipoláris betegeket, akiknek gyakran írnak fel szerotonerg szereket. A metilénkék és metabolitja, az azure B erős, reverzibilis MAO-A-gátlók, és SSRI-kkel, SNRI-kkel vagy más szerotonerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva szerotonin-szindrómát válthatnak ki. Szinte minden közzétett toxicitási eset intravénás metilénkékhez kapcsolódott, és a modern bipoláris vizsgálatban a 37 résztvevő közül 20 esetében engedélyezték antidepresszánsok szedését szerotonerg esemény nélkül. Ez a korlátozott tapasztalat azonban nem írja felül a kölcsönhatásra vonatkozó figyelmeztetést, és az intravénás készítmény jelenlegi alkalmazási előírása ezzel kapcsolatban kiemelt, bekeretezett figyelmeztetést tartalmaz. Ettől függetlenül a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány ellenjavallat, mert a metilénkék hemolízist válthat ki; a modern vizsgálat az ilyen betegeket kizárta. E szerek kombinálásához orvosi felügyelet szükséges: ez valós veszélyekkel járó farmakológia, nem egy ártalmatlan étrend-kiegészítő kölcsönhatása.
Hol tart tehát a kérdés?
A metilénkék bipoláris zavarban való alkalmazásáról szűkös, régi, de figyelemre méltó jelzéseket adó szakirodalom áll rendelkezésre, kiegészítve egy módszertanilag értékelhető modern pilotvizsgálattal. Az őszinte összegzés: a kiegészítő metilénkék nagyjából napi 195–300 mg adagban kis mintákban ismételten enyhítette a depressziós és maradványtüneteket, egyszer szorongáscsökkentő hatásra utaló jelet adott, nem mutatott kognitív előnyt vagy antimániás hatást, és nem mutatott olyan mániás átváltási jelet, amelyet ezekkel a mintanagyságokkal ki lehetett volna mutatni. Nem végeztek nagyobb vizsgálatokat valódi placebokontrollal, akut bipoláris depresszióban szenvedő betegcsoportokon, előre meghatározott mániás átváltási monitorozással és megfelelő vakítási eljárásokkal. Amíg ilyenek nem készülnek, a metilénkék ebben a helyzetben vizsgálati fázisban lévő kiegészítő kezelés marad: elég érdekes a további kutatáshoz, de a bizonyítékok túlságosan szűkösek ahhoz, hogy következtetéseket támasszanak alá.