Atik
Paul Ehrlich ak ble metilèn: kijan yon koloran te ede fòme dekouvèt medikaman
Kontribisyon Paul Ehrlich nan medsin pa t yon medikaman. Se te yon agiman sou fason pou egzamine youn.
An 1878, li te soumèt yon tèz doktora ki te gen yon premye seksyon ki rele "Konsepsyon chimik kolorasyon an." Agiman li se te ke kolore yon koupe tisi ak tente yon moso twal suiv menm lojik la. Nan toude ka yo, koulè a fikse akoz yon afinite chimik ant koloran an ak materyèl la, pa paske tisi a absòban, gra, oswa gen yon fòm ki ka bloke yon pigman. Ehrlich te grandi ap gade kouzen li, patolojis Karl Weigert, prepare koupe tisi kolore. Sa ki te kenbe atansyon li se pa t imaj yo, men lefèt ke koloran an te chwazi kote pou li ale.
Deklarasyon sa a sanble modès. Li pa modès ditou. Si yon koloran mare ak yon tisi pou rezon chimik, modèl kolorasyon an bay enfòmasyon sou chimi tisi sa a. Yon lam kolore sispann yon ilistrasyon pou li vin yon mezi.
Li te bati sou lide sa a tousuit. An 1880, li te melanje ble metilèn ak fiksin asid epi li te rele melanj lan yon koloran net, yon kò koloran net. Li te separe diferan kalite globil blan yo, yon bagay koloran yo te itilize poukont yo nan epòk la pa t ka fè. Dezan apre, li te prezante yon metòd ak vyolèt metil pou kolore basiy tibèkiloz yo, epi Koch te adopte pwosedi a nan pwòp travay li.
Teyori ki te vin bay pratik sa yo yon fondasyon komen pi ta se yon lòt kesyon, epi souvan yo senplifye dat li yon fason ki efase diferans yo. Teyori chèn lateral Ehrlich la, lide ki di yon sibstans aji sou yon selil paske yo toude konpatib chimikman, soti nan ane 1890 yo, pa nan ane eksperyans ak koloran yo. Sa travay anvan an te bay se te konviksyon ki te prepare teren an: selektivite se yon kesyon chimi, kidonk yo ka chèche selektivite olye yo tonbe sou li pa aza.
Eksperyans ki te fè koloran an tounen yon kat
An 1885, Ehrlich te pibliye yon monografi sou bezwen òganis lan pou oksijèn, ak yon soutit ki prezante li kòm yon etid analiz pa koulè. Metòd li se te enjekte koloran ki gen koulè ki depann de eta oksidasyon yo, epi konpare fason diferan ògàn te redui yo oswa konsève yo. Yo te sèvi ak koloran an kòm yon enstriman, menm jan yo sèvi ak yon tèmomèt: li te bay enfòmasyon sou kondisyon andedan tisi yo ke yo pa t ka egzamine dirèkteman. Jan Ehrlich te dekri objektif la, se te detèmine, avèk èd sèten koloran, pouvwa rediktè ògàn vivan yo.
Rezilta sou ble metilèn lan te parèt an 1886, nan yon atik sou reyaksyon koloran an ak tisi nève vivan, yo te li devan yon sosyete medikal nan mwa desanm anvan an. Yo te mete ble metilèn nan sikilasyon yon bèt vivan, epi yo te retire tranch tisi mens pou ekspoze yo nan lè. Konsa, koloran san koulè ki te akimile a te okside pou li vin ble ankò epi montre kote li te rasanble. Selil nève yo ak fib nève yo te pran koulè a, avèk ase selektivite pou teknik la te vin yon metòd estanda pou montre tisi nève. Konpoze a pa t sèlman yon materyèl koloran yo aplike sou yon koupe tisi ki mouri sou yon tab laboratwa ankò. Li te yon makè ki te distribye tèt li anndan yon kò vivan, epi yo te kapab entèprete distribisyon sa a.
Pwopriyete ki anba toude eksperyans yo merite yon eksplikasyon klè, paske tout rès istwa sa a depann de li. Transfòmasyon ble metilèn lan revèsib. Fòm redui li a, ble lekometilèn, pa gen koulè, epi lè li antre an kontak ak oksijèn, li retounen nan fòm kation ble a. Yon solisyon koloran an ak glikoz nan yon bokal sele pa gen koulè; lè yo louvri bokal la, li vin ble. Yo rapòte ke Ehrlich te montre sa dirèkteman lè li te trete koupe tisi kolore ak klori fè ansanm ak lè, epi li te obsève koulè a retounen. Yon koloran ki chanje koulè selon eta oksidorediksyon anviwònman li se yon sond pou anviwònman sa a.
Konsa, de pwopriyete te kòtakòt. Yon koloran te kapab distenge yon tisi ak yon lòt. Epi yon chanjman nan eta oksidasyon te kapab fè koulè yon koloran parèt oswa disparèt.
Lè nou gade sa annaryè, dezyèm pwopriyete a se kòmansman chimyoterapi. Si yon konpoze mare ak yon kalite tisi men li pa mare ak yon lòt, menm konpoze a ta ka rive jwenn yon kalite òganis men pa yon lòt. Ehrlich te eksprime dediksyon an dirèkteman: si yo te kapab kolore yon ajan patojèn yon fason selektif, kolorasyon an ta ka endike yon domaj espesifik pou ajan patojèn sa a. Konsa, yon koloran ta ka sèvi kòm yon medikaman ki vize yon anvayisè olye li vize pasyan an.
Premye esè sou yon pasyan an pa t pou malarya. An 1890, ansanm ak sikyat Arthur Leppmann, Ehrlich te rapòte ke ble metilèn te soulaje doulè nan pwoblèm nevraljik ak rimatism nan misk, jwenti ak tandon. De mesye yo te diskite sou si medikaman an ta ka aji sou maladi mantal, epi yo te deside pa eseye li. Yon doktè italyen, Pietro Bodoni ki soti Genoa, te fè sa kanmenm. Tit atik li an 1899 pale de yon aksyon sedan nan divès fòm sikoz: li te dekri yon efè kalman sou katòz pasyan ajite, epi li te note ke lòt doktè Genoa te deja sèvi ak koloran an pou menm rezon an. Sedasyon pa yon efè sou maladi a, epi se yon diferans istwa sa a kontinye fè parèt.
Travay sou malarya a te vini an 1891, ansanm ak patolojis Paul Guttmann, nan lopital Moabit nan Bèlen. Yo te bay de pasyan ble metilèn, epi rapò a te parèt nan Berliner klinische Wochenschrift 28 septanm 1891. Nan premye ka a, pasyan an te pran 0.5 g koloran an yon sèl kou nan aswè 29 jen; kriz yo te espere a pa t devlope nèt, epi sèl plent yo te note apre sa se te yon ti difikilte ak doulè lè li t ap pipi, ansanm ak pipi ble. Kriz lafyèv yo te disparèt pandan premye jou yo, epi parazit yo te disparèt nan san an nan wityèm jou a pou pi ta. Nan pwòp rezime otè yo, tout atant yo te satisfè nèt. De ka san kontwòl pa yon demonstrasyon. Rapò pi konplè sou ble metilèn ak malarya, ansanm ak esè modèn yo, gen plas li sou yon paj apa. Kesyon ki enteresan isit la pi etwat: ki pati nan rezònman Ehrlich la te rete valab lè yo te konfwonte li ak parazit la.
Kote rezònman an te kenbe ak kote li te echwe
Pa anpil nan mekanis la te rete valab, omwen pa nan fòm Ehrlich te pwopoze a. Vèsyon senp la, kote yon kation plat ki gen twa bag glise ant pè baz ADN parazit la, pa kenbe devan Plasmodium. Yon globil wouj enfekte redui ble metilèn tèlman fasil ke li pa janm rive jwenn parazit la kòm yon kation plat ditou. Eksplikasyon sou entèkalasyon an ki mache pou koloran akridin yo pa mache pou koloran sa a.
Sa prèv yo soutni pi konplike. Ble metilèn inibe glitatyon rediktaz parazit la nan konsantrasyon yon pasyan ka rive genyen. Li bloke konvèsyon èm an emozoyin, pigman inèt parazit la pwodui pou evite pwòp dijesyon emoglobin li anpwazonnen li, avèk apeprè menm efikasite ak klowokin epi pi plis efikasite pase kinin. Sik oksidorediksyon li yo pwodui espès oksijèn reyaktif tou nan yon selil ki deja ap pwodui yo. Kilès nan yo ki vrè mekanis la, oswa si yo tout kontribye, poko fin klè.
Gen yon lòt konplikasyon, epi li ta dwe enfliyanse fason nou li nenpòt deklarasyon istorik sou konpoze sa a. Ble metilèn komèsyal epòk sa a pa t yon sèl sibstans. Echantiyon yo te gen Azure B, konpoze parèy li ki gen yon gwoup metil an mwens, epi solisyon ki te pi ansyen yo te akimile plis ladan l. Azure B se yon koloran metakwomatik ki gen lòt sib: li kolore ADN ki gen de chèn an ble fonse ak ARN an vèt. Yon melanj de koloran ki ale nan diferan kote, nan pwopòsyon pèsonn pa t anrejistre, pa ka soutni yon deklarasyon klè sou sa ble metilèn ki ladan l lan te fè.
Koloran an li menm pa t janm pran plas kinin. Metòd la te bay pi bon rezilta. Wilhelm Roehl, elèv Ehrlich, ki t ap travay pou gwoup endistriyèl koloran ak medikaman IG Farben, te kontinye pouse itilizasyon derive koloran kòm medikaman pou maladi twopikal, epi li te bay zouti ki te manke a: kanari enfekte ak yon malarya zwazo, kòm yon tès depistaj regilye pou konpoze kandida yo. Apre sa, Werner Schulemann te modifye chèn lateral la, epi sèl fenotyazinyòm ki te soti ladan l lan te geri enfeksyon eksperimantal la. Li te toujou fè pasyan yo vin ble.
Sa ki te dire a pa t ni koloran an ni sistèm bag la, men chèn lateral la. Ajoute yon gwoup dialkilaminoalkilamino te chanje fason molekil la konpòte li, epi fragman sa a te rete nan tout chanjman konsepsyon ki te vini apre yo. Kenbe gwoup sa a epi ranplase bag fenotyazinyòm lan ak yon akridin, epi rezilta a se kinakrin. Mete yon kinoleyin nan plas li, epi rezilta a se klowokin. Pamakin, primakin ak amodyakin, ki tout toujou nan lis medikaman kont malarya yo, pote menm gwoup la. Konpoze ki te echwe kòm tretman an te bay pyès ki te reyisi a.
Lyen ak medikaman antipsikotik yo pase atravè bag la olye li pase atravè medikaman an. Se klarifikasyon estrikti ble metilèn lan ki te mennen Heinrich August Bernthsen jwenn nwayo fenotyazin debaz la an 1883. Se sou chapant sa a, avèk diferan gwoup ranplasman, chimis Rhône-Poulenc yo t ap travay nan ane 1940 yo pandan yo t ap chèche anti-istamin. Yo te sentetize youn nan konpoze sa yo ozalantou fen 1950, epi chirijyen Henri Laborit te teste li. Li te remake ke li kite pasyan yo kalm ak endiferan. Premye itilizasyon li nan sikyatri ki te pibliye, sou yon pasyan ki te gen mani, te fèt an janvye 1952. Premye antipsikotik la se pa t vrèman yon desandan medikaman Ehrlich kont malarya a; li te pito yon fanmi lwen koloran li te kòmanse avèk li a.
Twa abitid epizòd sa a merite nou kenbe
- "Premye medikaman sentetik yo te itilize nan medsin" dekri yon kategori, epi presizyon ki nesesè yo pi laj pase ekspresyon an fè kwè. Ekspresyon an vin byen etabli; yon revizyon Schirmer ak kòlèg li yo yo site anpil nan Neurobiology of Aging rele ble metilèn premye medikaman totalman sentetik yo te itilize nan medsin. Yo te entwodui idrat kloral kòm yon sedan sentetik an 1869, plis pase ven ane anvan. Atik 1891 lan li menm bay yon pati nan repons lan, paske otè li yo site medikaman sentetik kont lafyèv ki te deja echwe kont malarya, pami yo kinoleyin, antipirin ak antifebrin. Pwòp medikaman Ehrlich ki baze sou asenik pou sifilis te vini pi ta toujou. Vèsyon deklarasyon an yo ka defann se sou metòd olye sou kiyès ki te premye: ble metilèn pami premye konpoze sentetik yo te chwazi pou aji kont yon òganis espesifik sou baz yon teyori chimik selektivite.
- Distribisyon selektif pa vle di benefis selektif. Rezilta Ehrlich an 1886 la se te ke koloran an ale nan tisi nève. Kote yon konpoze ale ak sa li fè lè li rive se de mezi diferan, epi premye a pi fasil anpil pou pran. Se nan espas sa a pifò deklarasyon sou ble metilèn ak sèvo a rete depi lè sa a.
- Pite fè pati prèv la, pa maketing lan. Dosye istorik la pa klè egzakteman pou rezon sa a. Ti diferans nan estrikti chanje kote konpoze sa a ale, se poutèt sa yon sètifika analiz dwe mare ak yon lo espesifik olye yo prezante li kòm yon deklarasyon ke yon pwodui teste. Yon vandè ki deklare pwodui li konfòm ak monografi famakope a pandan li teste sèlman metal lou ap deklare plis pase sa rapò a soutni. Blupreme jwenn ble metilèn li nan men yon manifakti famasetik epi li teste tout espesifikasyon monografi a bay yo: idantite, pite, enpite òganik, sòlvan rezidyèl, enpite elemantè, rezidi apre kalsinasyon, limit mikwòb ak endotoksin bakteri. Rapò a pibliye ansanm ak pwodui a, epi paj ble metilèn kalite USP la esplike limit sa yo ak poukisa rezilta Azure B a se premye bagay pou chèche.
Yon seri sous ki gen dat
| Dat | Sa yo te fè | Kote yo anrejistre li |
|---|---|---|
| 1878 | Yon tèz doktora soutni ke kolorasyon tisi ak tenti twal suiv menm lojik afinite chimik la | Ehrlich, tèz, Leipzig, 1878; premye pati li rele "Konsepsyon chimik kolorasyon an" |
| 1880 | Ble metilèn ak fiksin asid, yon "koloran net", separe kalite globil blan yo | Krafts, Hempelmann ak Skórska-Stania, Parasitol Res 111:1-6, 2012 |
| 1882 | Yo prezante yon metòd ak vyolèt metil pou kolore basiy tibèkiloz yo devan Sosyete Medikal Bèlen an, epi yo pibliye li ane apre a | Ehrlich, Berliner klinische Wochenschrift 20:13, 1883 |
| 1885 | Yon monografi analiz pa koulè sèvi ak koloran oksidorediksyon pou konpare pouvwa rediktè ògàn yo | Ehrlich, Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus, Bèlen, 1885 |
| 1886 | Ble metilèn yo enjekte nan yon bèt vivan make tisi nève yon fason selektif | Ehrlich, "Sou reyaksyon ble metilèn ak tisi nève vivan", Deutsche Medizinische Wochenschrift 12(4):49-52, 1886 |
| 1888 | Ble metilèn ak eyozin kolore parazit malarya a nan fwoti san | Chęciński, Centralblatt für Bakteriologie und Parasitenkunde 3(15):457-460, 1888 |
| 1890 | Yo rapòte ke ble metilèn soulaje doulè nevraljik ak rimatism | Ehrlich ak Leppmann, Deutsche Medizinische Wochenschrift 16(23):493-494, 1890 |
| 1891 | Yo bay de pasyan ki gen malarya ble metilèn nan lopital Moabit, Bèlen | Guttmann ak Ehrlich, "Sou aksyon ble metilèn nan malarya", Berliner klinische Wochenschrift 28(39):953-956 |
| 1897 | Yo prezante teyori chèn lateral la nan fòm byen devlope li, nan yon atik sou sewòm difteri | Ehrlich, Klinisches Jahrbuch 6:299-326, 1897 |
| 1899 | Yo rapòte yon aksyon sedan ble metilèn nan divès fòm sikoz | Bodoni, Clinica Medica Italiana 24:217-222, 1899 |
| 1926 | Kanari enfekte a vin yon zouti depistaj regilye pou konpoze kont malarya | Roehl, Deutsche Medizinische Wochenschrift 52, 1926 |
| 1932 | Yon ranplasman nan chèn lateral la geri enfeksyon eksperimantal la | Schulemann, Proc R Soc Med 25:897-905, 1932 |
| 1934 | Yo ranplase yon bag akridin ak yon kinoleyin, sa ki pwodui klowokin | Krafts ak kòlèg li yo, 2012, sou baz materyèl nan achiv Bayer |
| 1950 | Yo sentetize yon fenotyazin ki gen gwoup ranplasman, ki vin rele klowopwomazin pi ta, nan Rhône-Poulenc; yo pibliye sa an 1952 | Charpentier ak kòlèg li yo, Comptes rendus de l'Académie des Sciences 235:59-60, 1952 |
| 1952 | Premye itilizasyon klowopwomazin nan sikyatri ki te pibliye | Delay, Deniker ak Harl, Annales médico-psychologiques 110:112-117, 1952 |
Sekans etap enpòtan yo ak dat yo, ansanm ak chimi koloran ki te vini anvan Ehrlich ak klas kalite ak espesifikasyon ki te vini apre li, prezante apa nan istwa ble metilèn. Yo esplike idantite konpoze a li menm nan sa ble metilèn ye.
Planch ilistrasyon ki soutni istwa sa a, yo repwodui nan revizyon Krafts, Hempelmann ak Skórska-Stania an 2012, pa gen menm valè kòm prèv, epi yon egzanp montre poukisa. Planch 1891 lan se dosye prensipal esè a; pòtrè 1910 ki bò kote li a sèlman mete yon dat sou yon repitasyon. Paj nan kaye Andersag an 1934 yo se tras dirèk ranplasman ak kinoleyin lan, ekri ak pwòp men chimis la.
Rezime onèt eksperyans Ehrlich ak koloran yo se ke li te byen konprann selektivite a ak sib la, men li te rate mekanis la. Ble metilèn konsantre toutbon nan tisi nève epi li fè parazit malarya a mal toutbon. Li pa fè dezyèm bagay la akoz premye a, epi rezon chimik li te bay pou toude a te mal. Sa li te demontre san okenn dout te pi dirab pase yon mekanis kòrèk: yo ka chwazi yon konpoze olye yo jwenn li pa aza, epi yo ka chwazi li sou baz prèv yo rasanble anvan nenpòt moun bay yon pasyan li.