Ble metilèn pou ansefalopati ki soti nan ifosfamide: revizyon prèv yo

Ifosfamide se yon medikaman alkilan yo itilize anpil nan onkoloji, pou sakòm, lenfòm, kansè kòl matris ak kansè poumon, pami lòt yo. Nan yon ti pati pasyan yo, li pwodui yon bagay ki bay gwo enkyetid: kèk èdtan rive kèk jou apre perfizyon an kòmanse, pasyan an vin konfonn, ajite, anvi dòmi, epi pafwa li montre siy sikoz klè oswa li pa reyaji. Egzamen imajri yo anjeneral nòmal. Apre sa, nan pifò ka yo, sentòm yo disparèt nan kèk jou lè yo sispann medikaman an. Onkològ yo rele sa ansefalopati ifosfamide pwovoke, epi lefètke li difisil pou prevwa se rezon ki fè yo toujou diskite jodi a nan sèvis lopital yo sou yon rapò ane 1990 yo kote yon koloran ble te ranvèse li.

Kesyon atik sa a reponn lan byen presi. Èske ble metilèn trete oswa anpeche ansefalopati sa a, epi ki jan prèv yo solid? Repons kout la se istwa entèvansyon yo enpresyonan, men prèv yo fèb, epi prèv pou prevansyon yo pi fèb toujou. Diferans sa a enpòtan paske se yon desizyon yo pran anba presyon nan lopital, se pa yon desizyon sou sipleman yo pran lakay.

Ki jan ansefalopati a parèt

Sentòm yo anjeneral kòmanse pandan perfizyon ifosfamide la oswa yon ti tan apre li: dezoryantasyon, enkyetid ki fè moun nan pa ka rete an plas, alisinasyon, somnolans, epi pafwa kriz konvilsyon oswa koma. EEG a souvan montre yon ralantisman jeneralize. Risk la ogmante ak dòz ki pi wo, perfizyon rapid, move fonksyònman ren, albumin ba, maladi sèvo ki te la deja, ak medikaman ki bay sedasyon yo pran an menm tan. Pifò epizòd yo rezoud ak swen sipò sèlman nan youn rive twa jou, men gen ka ki grav oswa ki dire lontan, epi bay ifosfamide ankò ka deklanche yon lòt epizòd.

Se evolisyon natirèl sa a ou bezwen konprann anvan ou li nenpòt rapò sou ble metilèn. Yon medikaman yo bay nan dezyèm jou konfizyon an, ak yon retablisman nan twazyèm jou a, ka pa t fè anyen ditou. Chak reklamasyon ki anba a dwe evalye an konparezon ak retablisman espontane.

Ki kote lide ble metilèn nan te soti

An 1994, yon gwoup nan Bern te rapòte rezilta analiz pipi pasyan ki te resevwa ifosfamide ki te sanble ak yon maladi ereditè ra nan transfè elektwon nan mitokondri yo, ak twòp asid glitarik ak sarkozin. Yo te dekri tou yon ranvèsman rapid ansefalopati apre ble metilèn nan yon kout rapò nan Lancet. Revizyon sou mekanis yo ki te vin apre a te pwopoze pa yon sèl mekanis, men twa k ap aji ansanm.

Premyèman, ifosfamide dekonpoze nan fwa a pou pwodui gwo kantite klowoetilamin, ki konbine ak sisteyin pou fòme yon konpoze siklik ki gen souf, yo rele thialysine ketimine. Konpoze sa a anpeche flavoproteyin nan chèn respiratwa mitokondri yo fonksyone, sa ki bloke oksidasyon nòmal NADH. Ble metilèn, kòm yon lòt reseptè elektwon, ka ranplase etap ki bloke a. Rezonman sa a soti nan itilizasyon ki pi ansyen li nan sèten fòm asidiri glitarik.

Dezyèmman, chèn redoks ki bloke a ansanm ak kantite aldeyid anplis metabolis ifosfamide la pwodui fè rapò NAD sou NADH la bese, sa ki deranje eliminasyon aldeyid ak pwodiksyon glikoz. Ble metilèn reoksidize NADH pou fè li tounen NAD, sa ki retabli yon pati nan balans sa a. Menm konpòtman navèt redoks la se baz pifò lòt efè selilè yo pwopoze pou li. Li itil pou konprann prensip jeneral fason ble metilèn transpòte elektwon yo apa de itilizasyon klinik espesifik sa a.

Twazyèmman, ble metilèn anpeche anzim amin oksidaz yo fonksyone. San sa, anzim sa yo ta transfòme klowoetilamin an klowoasetaldeyid, yon metabolit ki dirèkteman toksik pou nè ak ren, e yo jwenn li lib nan plasma pasyan ki resevwa ifosfamide. Mwens klowoasetaldeyid vle di mwens domaj ki vin apre, tankou mwens deranjman nan oksidasyon asid gra, jan yo te montre sa nan mitokondri izole.

Mekanis la plozib epi li gen yon nivo detay ki pa nòmal. Plozib pa vle di pwouve, men li esplike poukisa onkològ yo te pran premye ka yo oserye.

Rapò sou entèvansyon yo: rapid, men san kontwòl

Ka yo site pi souvan an toujou se yon rapò 1995 sou yon fanm 68 an ki te gen kansè kòl matris e ki te vin konfonn ak ajite apre li te resevwa 5 g ifosfamide pou chak mèt kare sou 24 èdtan. CT li te nòmal epi EEG li te montre yon ralantisman jeneralize. Li te resevwa 50 mg ble metilèn nan venn sou senk minit, epi yo te dekri li kòm reveye ak koyeran nan dis minit. Dis minit pi rapid anpil pase evolisyon natirèl la, se poutèt sa sèl ka sa a te gen anpil pwa.

Seri ki te vini apre yo mwens espektakilè. Nan yon seri retrospektif 52 pasyan ki te resevwa ifosfamide, 12 te devlope ansefalopati grad 2 oswa pi grav; uit ladan yo te resevwa ble metilèn, 50 mg nan venn sis fwa pa jou. Kat te retabli nèt nan 24 èdtan, ladan yo te gen yon ka grav ki te retabli nan anviwon inèdtan; de lòt te retabli anvan 48 èdtan, epi de anvan 72 èdtan. Men, tout kat pasyan ki pa t resevwa tretman an te retabli tou nan 48 èdtan, jan otè yo menm te rapòte sa. Yon seri pedyatrik 15 ka te jwenn yon benefis yo te ka demontre nan yon sèl nan senk timoun ki te resevwa tretman an. De ka granmoun yo te pibliye an 2018, ki te resevwa 50 mg chak kat èdtan, te kòmanse amelyore sèlman apre 12 rive 16 èdtan epi yo te retounen nan eta yo te ye anvan an apre de rive twa jou. Delè sa yo pa t diferan ak delè yo wè ak swen sipò.

Yon revizyon piblikasyon syantifik an 2020 te konte 38 pasyan ki te resevwa ble metilèn nan rapò pibliye yo; yo te dekri anviwon twa ka ladan yo kòm pasyan ki te reponn favorableman. Chif sa a sanble rasiran jiskaske ou sonje yo ekri rapò sou retablisman rapid yo, men souvan yo pa ekri sou sa ki pran plis tan yo. Patipri piblikasyon fè koleksyon rapò ka yo parèt pi bon pase reyalite ki dèyè yo.

Tablo prèv: separe kalite etid yo

Tablo ki anba a se nwayo revizyon sa a. Rapò ka yo ka sèlman bay endikasyon; seri san gwoup kontwòl yo ka sèlman dekri; epi pou kesyon sa a, pa gen esè owaza sou efikasite.

Nivo prèv	Etid	Konsepsyon ak pasyan	Rejim ble metilèn	Sa ki te pase
Rapò ka	Kupfer et al., Lancet 1994	Premye ka tretman an plis yon ka prevansyon; rezilta byochimik ki montre yon modèl ki sanble ak asidiri glitarik	Tretman 50 mg IV; prevansyon nan bouch	Yo rapòte yon ranvèsman rapid; dezyèm pasyan an pa t gen repetisyon lè li te resevwa ifosfamide ankò
Rapò ka	Zulian et al., N Engl J Med 1995	Fanm 68 an, kansè kòl matris, konfizyon apre ifosfamide 5 g/m2 sou 24 h	50 mg IV sou 5 min, solisyon 1 pousan	Reveye ak koyeran nan 10 min
Seri ka, retrospektif ak konparezon ak pasyan ki pa t resevwa tretman	Pelgrims et al., Br J Cancer 2000	52 pasyan sou ifosfamide; 12 ak ansefalopati grad 2 oswa pi grav; 8 te resevwa tretman, 4 pa t resevwa li	Tretman 50 mg IV sis fwa pa jou; prevansyon 50 mg kat fwa pa jou nan 3 pasyan	Avèk tretman: 4 sou 8 te retabli nan 24 h, tout nan 72 h. San tretman: tout 4 te retabli nan 48 h
Seri ka	Turner et al., Clin Oncol 2003	4 ka egi, 2 te resevwa tretman prevantif apre sa	Souvan 50 mg nan bouch twa fwa pa jou	Yo rapòte yon gwo amelyorasyon nan 24 h; evolisyon pi lejè lè yo te bay ifosfamide ankò ak tretman prevantif
Seri ka, pedyatrik	Dufour et al., Arch Pediatr 2006	15 ka ansefalopati pedyatrik	Tretman 50 mg IV chak 4 h; prevansyon chak 6 h	Yo te konsidere te gen benefis nan 1 sou 5 ki te resevwa tretman; 2 sou 2 ka prevansyon san repetisyon
Etid famakokinetik, san kontwòl efikasite	Aeschlimann et al., Drug Metab Dispos 1998	9 pasyan ki gen kansè poumon sou ifosfamide, mesna, etoposide	50 mg nan bouch twa fwa pa jou depi aswè anvan chimyoterapi	Yo te tolere li; pa gen chanjman enpòtan nan aktivasyon ifosfamide; yo reklame pwoteksyon kont newotoksisite, men san kontwòl
Retrospektif, konsantre sou prevansyon	Sweiss et al., Drug Safety 2008	19 pasyan sou gwo dòz ifosfamide; 8 ak ansefalopati; 5 te resevwa ifosfamide ankò ak tretman prevantif	Ble metilèn prevantif, rejim yo te varye	Tout 5 ki te resevwa ifosfamide ankò ak tretman prevantif te devlope ansefalopati ankò
Konparezon retrospektif sik yo	Richards et al., J Oncol Pharm Pract 2011	166 sik ak ble metilèn, tyamin oswa albumin prevantif konpare ak sik san yo	Prevansyon ki pa t inifòm	Ansefalopati nan 21.1 pousan sik ak prevansyon yo kont 8.4 pousan san prevansyon; chwa pasyan selon endikasyon an te pwobableman twouble konparezon an
Seri retrospektif	Seri MD Anderson sou timoun ak jèn granmoun, 2025	24 pasyan ak ansefalopati; 20 te resevwa ble metilèn	Pi souvan 50 mg IV chak 6 h, medyàn 5 dòz	19 sou 20 te retabli sou 24 rive 120 h, san konparezon ak pasyan ki pa t resevwa tretman; 3 sou 5 ki te resevwa ifosfamide ankò ak tretman prevantif te gen repetisyon

Lè ou li kolòn rezilta a soti anlè desann, menm tandans lan parèt: premye istwa ka yo espektakilè, epi rezilta yo vin pi dousman e pi melanje pandan kantite pasyan yo ogmante ak konparezon yo parèt. Sa se siy yon entèvansyon ki gen yon efè reyèl modès, si li gen youn ditou.

Prèv pou prevansyon yo pa solid

Reklamasyon sou prevansyon an merite pwòp konklizyon pa li paske li enfliyanse preskripsyon toutbon. Apre premye eksperyans Bern lan ak ifosfamide nan bouch plis 50 mg twa fwa pa jou, san yo pa obsève newotoksisite, plizyè sant te eseye ble metilèn kòm prevansyon lè yo te bay ifosfamide ankò. Rezilta yo varye anpil. Kèk pasyan ki te resevwa ifosfamide ankò te gen epizòd pi lejè oswa pa t gen okenn; nan lòt seri yo, tout pasyan ki te resevwa ifosfamide ankò ak tretman prevantif te devlope ansefalopati kanmenm. Yon konparezon retrospektif te jwenn plis ansefalopati nan sik ak prevansyon yo pase nan sik san prevansyon yo, prèske sètènman paske yo te chwazi pasyan ki te gen pi gwo risk yo pou prevansyon.

Moun ki ekri gid klinik yo remake sa. Gid komen sou newotoksisite sosyete ewopeyen onkoloji ak newoloji yo te konkli pa gen esè kontwole, epi yo pa ka rekòmande ble metilèn pou prevansyon oswa tretman sou baz prèv ki disponib kounye a. Enfòmasyon sou preskripsyon ak kèk pwotokòl enstitisyon pran yon pozisyon mwens strik: yo di yo ka konsidere li pou ansefalopati modere oswa grav. Toude pozisyon yo dekri menm done yo; sèl diferans lan se ki kantite pwa yo bay istwa ka yo lè pa gen pi bon opsyon.

Kontèks swen espesyalis yon moun ki pa onkològ ta dwe konnen

Twa pwen pratik ankadre chak desizyon bò kabann pasyan an. Premyèman, itilizasyon ble metilèn isit la pa fè pati endikasyon ofisyèl li yo. Yo bay li nan venn nan lopital, anjeneral 50 mg chak kat rive uit èdtan jiskaske sentòm yo rezoud. Se pa yon remèd pou lakay, epi atik sa a pa yon gid sou dòz.

Dezyèmman, ble metilèn se yon inibitè monoamin oksidaz A ki gen yon avètisman nan ankadre sou sendwòm sewotonin lè yo konbine li ak antidepresè sewotonèjik ak sèten opyoyid. Yo te rapòte sendwòm sewotonin espesyalman pandan tretman ansefalopati ki soti nan ifosfamide. Li kontrendike tou nan defisyans glikoz-6-fosfat dezidwojenaz akoz risk emoliz. Pwofil sekirite ak entèraksyon yo ak kesyon ki pi laj sou si itilizasyon ble metilèn an sekirite pou yon pasyan espesifik dwe antre nan desizyon an anvan yo louvri nenpòt flakon ble.

Twazyèmman, sispann ifosfamide, bay idratasyon, korije dezekilib elektwolit yo ak medikaman yo pran ansanm yo, epi elimine lòt kòz konfizyon rete baz swen yo. Kote yo itilize ble metilèn, yo ajoute li sou baz sa a; yo pa ranplase baz la ak li. Aprann ki jan pou li yon etid sou ble metilèn itil isit la: mande si rapò a te gen yon gwoup kontwòl, ki jan yo te klase gravite ansefalopati a, ki lòt bagay ki te chanje an menm tan, epi si tan retablisman an diferan ak evolisyon natirèl youn rive twa jou yo konnen an.

Konklizyon

Itilizasyon ble metilèn pou ansefalopati ki soti nan ifosfamide chita sou yon mekanis mitokondriyal koyeran, kèk istwa ka entèvansyon rapid ki vrèman enpresyonan, ak yon pi gwo kantite seri kote pasyan ki resevwa tretman ak pasyan ki pa resevwa li retabli nan delè ki sanble. Kòm tretman pou eseye kontwole ansefalopati grav oswa ki dire lontan, kèk onkològ konsidere li rezonab paske pa gen lòt opsyon. Kòm prevansyon woutin, prèv yo pa sipòte li. Nenpòt moun ki rankontre kesyon sa a, kit se pasyan, moun k ap bay swen oswa klinisyen, ta dwe konsidere li kòm yon desizyon espesyalis pran ka pa ka pou pasyan ki entène, epi wè retablisman rapid yo kòm yon ipotèz olye yon prèv.