Metilensko modrilo za methemoglobinemiju: zašto se primjenjuje u bolnicama

Pacijent dolazi s usnama boje škriljevca, ubrzano diše i sporo odgovara. Monitor pokazuje zasićenost kisikom od 85 posto. Medicinska sestra povećava dovod kisika. Broj se ne mijenja. Uzima se krv, a ona je čokoladnosmeđa i ostaje smeđa kad se izloži zraku. Takav slijed događaja klasičan je početak zbrinjavanja methemoglobinemije metilenskim modrilom i pokazuje zašto ovo stanje zbunjuje i obitelji i uređaje.

Problem nije u plućima. Problem je u željezu unutar hemoglobina.

Dva stanja istog atoma željeza

Svaka molekula hemoglobina sadrži željezo u dvovalentnom stanju, koje se zapisuje kao Fe2+. U tom stanju ono veže kisik u plućima i otpušta ga u tkivima. Oksidirajuće kemikalije mogu oduzeti još jedan elektron tom željezu i pretvoriti ga u trovalentno stanje, Fe3+. Nastali pigment je methemoglobin. Trovalentno željezo ne može vezati kisik, a što je još gore, uzrokuje da preostala dvovalentna mjesta u istoj molekuli čvršće zadržavaju svoj kisik, pa se manje kisika otpušta ondje gdje je potreban.

U zdravoj krvi udio methemoglobina ostaje ispod približno 1 posto jer enzim za njegovu redukciju neprestano djeluje. Glavni put redukcije koristi NADH i citokrom b5 reduktazu, a pokreće ga normalna glikoliza u eritrocitu. Pomoćni put koristi NADPH, ali u uobičajenim uvjetima ima malu ulogu. Simptomi približno prate postotak, iako anemija ili bolesti srca i pluća mogu učiniti opasnom i nižu vrijednost. Vrijednosti od približno 10 do 20 posto mogu uzrokovati vidljivu cijanozu i umor. Vrijednosti iznad 30 posto često uzrokuju glavobolju, nedostatak zraka i smetenost. Vrijednosti blizu 70 posto često su smrtonosne. Te su brojke rasponi, a ne jamstva, jer važna je doprema kisika, a ne samo laboratorijska vrijednost.

Česti uzročnici stečene methemoglobinemije uključuju dapson, nitrite i nitrate, anilinske spojeve te lokalne anestetike poput benzokaina i prilokaina. Postoje prirođeni nedostaci enzima, ali su rijetki. Većina bolničkih slučajeva je stečena, što znači da je prvi korak liječenja uvijek prekid izloženosti.

Prijenosnik kojim se služe bolnice

Metilensko modrilo ne opskrbljuje kisikom. Ono omogućuje prijenos elektrona. Unutar eritrocita enzim uz pomoć NADPH reducira plavo bojilo u njegov bezbojni oblik, leukometilensko modrilo. Taj bezbojni oblik zatim neenzimski predaje elektrone trovalentnom željezu, vraćajući hemoglobin u dvovalentno stanje, te se vraća u plavi oblik. Bojilo kruži kroz taj ciklus. Sam prijenos opisan je u objašnjenju kako metilensko modrilo prenosi elektrone između donora i akceptora, a bezbojni reducirani oblik objašnjen je u usporedbi metilenskog modrila i leukometilenskog modrila.

Taj mehanizam objašnjava dva ograničenja koja iznenađuju one koji se s njim prvi put susreću. Prvo, za prijenos je potreban NADPH, a NADPH u eritrocitima ovisi o glukoza-6-fosfat dehidrogenazi, G6PD. Pri nedostatku G6PD bojilo se možda neće pretvoriti u aktivni oblik, a istodobno može stvarati vlastiti oksidacijski stres, zbog čega bolničke informacije o lijeku navode nedostatak G6PD kao kontraindikaciju. Drugo, metilensko modrilo i samo je oksidans pri visokim kumulativnim dozama. Iznad ukupno približno 7 mg po kg, a katkad i pri nižim dozama uz ponovljenu primjenu, može povećati methemoglobin i uništiti eritrocite umjesto da ih obnovi. Više bojila ne znači veću pomoć. Raspon doziranja namjerno je uzak.

Zašto očita pretraga zavarava

Obitelji često traže test za metilensko modrilo koji mogu napraviti kod kuće. Takav test ne postoji. Taj izraz obično se odnosi na dijagnostičku obradu pri sumnji na methemoglobinemiju, a takva se obrada provodi u laboratoriju.

Standardni pulsni oksimetri očitavaju samo dvije valne duljine svjetlosti. Kako methemoglobin raste, apsorpcija na tim dvjema valnim duljinama postaje sve sličnija, a prikazana zasićenost približava se vrijednosti od oko 85 posto bez obzira na stvarno stanje. Dodatni kisik ne ispravlja broj jer senzor ne mjeri ono što je poremećeno. Parcijalni tlak kisika u arterijskoj krvi, PaO2, istodobno može izgledati normalno jer mjeri kisik otopljen u plazmi, a ne kisik koji prenosi hemoglobin. Analizator krvnih plinova koji izračunava zasićenost iz PaO2 stoga može prikazati umirujuću vrijednost dok pacijent i dalje ima cijanozu. Razlika između očitanja sonde na prstu i izračunate arterijske vrijednosti, često veća od 5 postotnih bodova, naziva se razlikom u zasićenosti i predstavlja trag, a ne dijagnozu.

Za potvrdu je potrebna kooksimetrija na više valnih duljina na uzorku krvi, kojom se methemoglobin izravno mjeri. Čokoladnosmeđa krv koja ne posvijetli pri oksigenaciji upućuje na isto. Svaka odluka o liječenju methemoglobinemije polazi od tog mjerenja i simptoma, nikad samo od pulsnog oksimetra.

Kako nadzirano liječenje izgleda prema informacijama o lijeku

Ovaj odjeljak opisuje injekcijski lijek na recept koji primjenjuju zdravstveni djelatnici. Nije vodič za oralnu primjenu i nijedan od ovih detalja ne može se prenijeti na kapi ili kapsule koje se prodaju potrošačima.

Važeće informacije za propisivanje metilenskog modrila za injekciju definiraju liječenje stečene methemoglobinemije u odraslih i djece kao intravensku primjenu 1 mg po kg tijekom 5 do 30 minuta. Uz standardni pripravak od 5 mg po mL to odgovara 0.2 mL po kg. Ako methemoglobin ostane iznad 30 posto ili simptomi potraju nakon jednog sata, može se primijeniti druga doza od 1 mg po kg. Ako dvije doze ne riješe problem, informacije o lijeku upućuju zdravstvene djelatnike na drugo liječenje umjesto na treću dozu.

Pojedinosti primjene važne su. Lijek se mora primijeniti kroz prohodan intravenski put, nikad potkožnom injekcijom. Otopina se može razrijediti u 50 mL 5-postotne dekstroze kako bi se smanjila lokalna bol, osobito u djece, te se mora upotrijebiti bez odlaganja. Ne smije se razrjeđivati u otopinama natrijeva klorida jer klorid smanjuje topljivost bojila. Neiskorišteni dijelovi se odbacuju, a otopina se pregledava prije primjene.

Tri upozorenja oblikuju svaku bolničku odluku. Uokvireno upozorenje odnosi se na serotoninski sindrom, koji može biti smrtonosan kada se metilensko modrilo kombinira sa serotonergičkim lijekovima, uključujući SSRI-je, SNRI-je, inhibitore MAO, neke opioide i dekstrometorfan. Pacijentima se nalaže da takve lijekove ne uzimaju 72 sata nakon posljednje doze, a kada se kombinacija ne može izbjeći, informacije o lijeku zahtijevaju najmanju moguću dozu uz pomno praćenje. Serotoninske interakcije obrađene su u članku interakcije metilenskog modrila s lijekovima i serotoninski sindrom. Hemoliza je drugo upozorenje: razgradnja eritrocita uz Heinzova tjelešca, porast nekonjugiranog bilirubina, pad haptoglobina i anemiju koja se može pojaviti nakon jednog dana ili kasnije te može zahtijevati transfuziju. Treće je gubitak učinka ili ponovni porast methemoglobina, koji se javlja pri izloženosti dapsonu ili anilinskim spojevima te pri nedostatku G6PD, pri čemu informacije o lijeku ponovno upućuju na drugo liječenje. Oštećenje bubrežne funkcije ne isključuje primjenu, ali umjereno do teško oštećenje ograničava liječenje na jednu dozu od 1 mg po kg. Nuspojave u skupu podataka za odrasle navedenom u informacijama o lijeku uključivale su glavobolju, mučninu, proljev, niske razine kalija i magnezija, mišićne trzaje i događaje nalik epileptičkim napadajima, uz jedan ozbiljan događaj nalik epileptičkom napadaju među 31 pacijentom. Bojilo također lažno snižava očitanja pulsnog oksimetra nakon infuzije, pa zdravstveni djelatnici umjesto toga prate kooksimetriju i simptome.

Istodobno se provode potporne mjere: kisik visokog protoka, održavanje dišnog puta i cirkulacije, korekcija glukoze i promatranje. Blagi slučajevi bez simptoma mogu se povući nakon uklanjanja uzročnika. Prema često navođenim pragovima liječe se simptomatski pacijenti od približno 20 posto, ili od 10 do 20 posto kada je doprema kisika već narušena, a liječenje se razmatra u pacijenata bez simptoma od približno 30 posto. Teški simptomi liječe se bez čekanja laboratorijske vrijednosti. Askorbinska kiselina, izmjenična transfuzija i hiperbarični kisik mogućnosti su za hitno zbrinjavanje kada se metilensko modrilo ne može primijeniti ili ne djeluje, ali askorbinska kiselina djeluje mnogo sporije. Dokumentacija o čistoći bilo kojeg injekcijskog pripravka zasebno je proizvodno pitanje, objašnjeno u članku kako čitati certifikat analize metilenskog modrila.

Benzokain i pitanje gela za nicanje zuba

Velik dio potrošačkih pretraga dolazi od roditelja koji su upotrijebili oralni gel ili sprej s benzokainom, a zatim primijetili plave usne ili nisku vrijednost na oksimetru. Tri faze moraju ostati jasno odvojene.

Sumnja na izloženost faza je koja se odvija kod kuće. Benzokain je poznat oksidacijski uzročnik, a regulatorna tijela upozorila su da se oralni pripravci s benzokainom koji se izdaju bez recepta ne smiju upotrebljavati za tegobe pri nicanju zuba ni u djece mlađe od 2 godine jer methemoglobinemija povezana s benzokainom može biti teška, a korist za bol pri nicanju zuba mala je. Prestanite upotrebljavati pripravak, zabilježite vrijeme i količinu, zabilježite simptome poput neuobičajene bljedoće, sive ili plave boje usana i ležišta noktiju, nedostatka zraka, neuobičajene pospanosti ili slabog hranjenja te odmah potražite hitnu medicinsku procjenu. Nemojte davati metilensko modrilo kod kuće ni u kojem obliku. Ne postoji doza za kućnu primjenu ni kućni test kojim se ovo stanje može isključiti.

Dijagnoza je bolnička faza. Zdravstveni djelatnici potvrđuju je kooksimetrijom, provjeravaju sve izloženosti oksidansima, uključujući dapson, nitrite i anilinske spojeve, te procjenjuju simptome i dopremu kisika, a ne jednu izdvojenu brojku.

Nadzirano liječenje faza je na bolničkom odjelu opisana gore. Je li benzokain bio uzročnik ne mijenja tablicu doziranja. Važeće informacije o injekcijskom lijeku ne navode benzokain izričito; slučaj uzrokovan benzokainom pripada stečenoj methemoglobinemiji i zbrinjava se prema istom nadziranom protokolu, uključujući provjere G6PD, bubrežne funkcije i serotonergičkih lijekova.

Kada metilensko modrilo nije rješenje

Nije rješenje kada je poznat nedostatak G6PD. Nije rješenje nakon što dvije doze prema odobrenim informacijama o lijeku nisu djelovale ili kada se methemoglobinemija ponovno pojavi, što upućuje na daljnju apsorpciju lijekova poput dapsona. Nije rješenje za prevenciju, kao rutinski dodatak prehrani ni kao kućni lijek nakon izloženosti kemikalijama. Primjena u visokim dozama ili ponovljena primjena može povećati upravo onu vrijednost koju bi trebala sniziti, a hemoliza se može očitovati dan poslije, kada je pacijent već kod kuće. Taj odgođeni rizik jedan je od razloga zašto bolnice promatraju pacijente umjesto da ih brzo otpuste.

Iskren sažetak je kratak. Methemoglobinemija znači da je željezo oksidirano i ne može prenositi kisik. Metilensko modrilo prijenosnik je elektrona koji omogućuje eritrocitima redukciju tog željeza, pod uvjetom da stanica može stvarati NADPH i da doza ostaje unutar uskog režima propisanog odobrenim informacijama o lijeku. Za dijagnozu je potrebna kooksimetrija jer jednostavniji monitori zavaravaju. Sve ostalo, od dekstroze za razrjeđivanje preko anamneze serotonergičkih lijekova do tube benzokaina u kućnom ormariću za lijekove, pojedinosti su koje služe tom jednom mehanizmu prijenosa.