Metilensko modrilo za neuropatiju i bol: koja su stanja istražena?

Ublažava li metilensko modrilo neuropatiju i bol? To zvuči kao jedno pitanje, ali literatura odgovara na nekoliko različitih pitanja. Bojilo ubrizgano u intervertebralni disk, bojilo ubrizgano pod perianalnu kožu, bojilo primijenjeno infuzijom u venu i bojilo kojim se ispiru usta dijele isti naziv, ali ispituju različite koncepte s različitim načelima djelovanja. Rezultat jednog ne može se prenijeti na ostale.

Zamislite to kao četiri koncepta pod istom oznakom. Prvi koncept uništava sitne živčane završetke koji urastaju u oštećeni disk ili smanjuje njihovu osjetljivost. Drugi koncept umrtvljuje ili smiruje kožne živce na mjestu ubrizgavanja. Treći koncept djeluje sistemski, putem cirkulacije, na živčani sustav. Četvrti koncept oblaže ozlijeđenu površinu radi ublažavanja lokalne boli. Kad tu razliku imate na umu, dokazi se brzo razvrstavaju i postaje vidljiva praznina: popularna tvrdnja odnosi se na treći koncept, ali u obliku progutane tekućine, a upravo su tu dokazi iz istraživanja na ljudima najoskudniji.

Tablični pregled dokaza prema stanju i putu primjene

Ova je tablica članak u malom. Svaki redak povezuje stanje, put primjene i intervenciju jer se tvrdnje o ublažavanju boli preuveličavaju upravo njihovim razdvajanjem.

Prije čitanja bilo kojeg naslova pročitajte stupac s putom primjene. Svaki pozitivan nalaz u ljudi nalazi se u retku koji opisuje lokalnu primjenu ili primjenu u sklopu zahvata. Retci o sistemskoj primjeni sadrže jedno vrlo malo pilot-ispitivanje i niz praznih polja.

Diskogena križobolja: jedno ispitivanje s izrazitim učinkom, jedno neuspjelo ponavljanje

Priča o intradiskalnoj primjeni počinje nekontroliranim pilot-ispitivanjem iz 2007. na 24 bolesnika s boli potvrđenom diskografijom koja nije reagirala na konzervativno liječenje. Nakon jedne intradiskalne injekcije 10 mg metilenskog modrila, 21 od 24 bolesnika prijavio je nestanak ili znatno ublažavanje boli tijekom otprilike 18 mjeseci praćenja. Bez kontrolne skupine taj bi rezultat mogao odražavati odabir bolesnika, prirodni tijek ili istodobno primijenjeni lidokain, pa je potaknuo istraživanje učinkovitosti, ali nije dao odgovor.

Uslijedilo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje iz 2010. na 72 bolesnika koje je usporedilo metilensko modrilo uz lidokain s fiziološkom otopinom uz lidokain. Nakon 24 mjeseca prijavljene su goleme razlike: prosječno smanjenje rezultata na ljestvici boli iznosilo je 52.5 nasuprot 0.7 bodova, a zadovoljstvo 91.6% nasuprot 14.3%. Popratni urednički komentar otvoreno je postavio pitanje je li riječ o lijeku za križobolju, što pokazuje koliko se ta tvrdnja tada činila iznimnom stručnjacima.

Iznimne tvrdnje zahtijevaju ponavljanje rezultata, a ono nije uspjelo. Kasnije multicentrično ispitivanje IMBI ispitalo je intradiskalno metilensko modrilo u više centara i nije potvrdilo učinak iz Pengova ispitivanja. Manje neovisne nekontrolirane kohorte uglavnom su bilježile niže stope odgovora ili njihovo opadanje. Pošten sažetak glasi: dokazi su neusklađeni — jedan izrazit uspjeh u jednom centru nasuprot neuspjelom multicentričnom ponavljanju. Takav obrazac ne potvrđuje liječenje i ne govori ništa o gutanju metilenskog modrila, koje u disk nikad ne dospijeva u usporedivoj koncentraciji. Naš pregled dokaza o kroničnoj boli smješta ovu raspravu uz druge intervencije koje se provode u sklopu zahvata.

Perianalna injekcija: stvarne naznake učinka, uzak opseg

Intradermalno metilensko modrilo za refraktorni analni svrbež ima najdulji niz objavljenih serija bolesnika, počevši od 1990. i nastavljajući se kohortama od 25, 30, 49 i 103 bolesnika. Stope odgovora čine se visokima, pri čemu je većina često bez simptoma nakon jedne ili dvije injekcije, ali svaka je serija nekontrolirana. Svrbež koji bolesnika dovede do invazivnog zahvata može varirati, a same injekcije mogu izazvati učinke povezane s očekivanjima, pa nekontrolirane stope ublažavanja simptoma ne mogu potvrditi učinkovitost.

Snažniji usporedni dokazi nalaze se u srodnom području postoperativne boli. Dva randomizirana ispitivanja perianalne intradermalne primjene metilenskog modrila u sklopu hemoroidektomije pokazala su niže rezultate na ljestvici boli i manju uporabu dodatnih lijekova za ublažavanje boli od 1. do 3. dana u ispitivanju sa 67 bolesnika te od 1. do 7. dana u ispitivanju s 97 bolesnika. To je stvaran dokaz analgetskog učinka za određen zahvat, dozu i tjedan. Nije dokaz za kroničnu neuropatiju, a razmatrani mehanizam jest lokalno smanjenje osjetljivosti živaca na mjestu rane, što progutana kap ne može ponoviti. Dodatne informacije o tome kako metilensko modrilo djeluje na živce i mitohondrije objašnjavaju zašto lokalno kemijsko djelovanje ostaje lokalno.

Sistemska primjena za neuropatsku bol: jedno vrlo malo pilot-ispitivanje

Za tvrdnju koja najviše zanima kupce, da sistemski primijenjeno metilensko modrilo ublažava neuropatsku bol, čini se da se svi kontrolirani podaci iz istraživanja na ljudima svode na jedno pilot-ispitivanje iz 2015. na 10 bolesnika s kroničnom neuropatskom boli različitih uzroka otpornom na liječenje. Intravensko metilensko modrilo u dozi od 2 mg/kg dalo je bolje rezultate na ljestvici boli od kontrolne primjene vrlo niske doze na dan liječenja i dan poslije, pri čemu je korist praktički nestala unutar nekoliko dana. U troje bolesnika zabilježeno je smanjenje mehaničke alodinije.

Deset heterogenih bolesnika i dva dana ublažavanja boli razlog su za daljnja istraživanja, a ne osnova za liječenje. Samo je jedan sudionik imao postherpetičnu neuralgiju, pa to nije ni ispitivanje postherpetične neuralgije. Nije pronađeno nijedno odgovarajuće ispitivanje sistemskog metilenskog modrila na ljudima za dijabetičku perifernu neuropatiju, trigeminalnu neuralgiju ili kompleksni regionalni bolni sindrom. Istraživanja paravertebralne primjene za postherpetičnu neuralgiju koja se ponekad pojavljuju u tražilicama kombinirala su metilensko modrilo s lokalnim anestetikom uz kralježnicu, što pripada konceptu primjene u sklopu zahvata, a ne sistemske primjene.

Ispiranje, rane i zglobovi: lokalni dokazi koji se ne mogu prenijeti

Svi preostali nalazi u ljudi odnose se na lokalnu primjenu. Randomizirano ispitivanje faze 2 iz 2022. pokazalo je da otopina metilenskog modrila za ispiranje usta u trima koncentracijama do 2. dana smanjuje bol zbog oralnog mukozitisa uzrokovanog liječenjem raka više od uobičajene skrbi. Otopina oblaže ozlijeđenu sluznicu i ispljune se. Navođenje tog istraživanja kao potpore za kapi koje se gutaju miješa lokalnu izloženost sa sistemskim doziranjem.

Slično tome, nanošenje razrijeđenog metilenskog modrila na tkivo tijekom lumbalne discektomije snizilo je rezultate na ljestvici križobolje u trostruko slijepom ispitivanju sa 115 bolesnika, dok je ispitivanje injekcije u fasetni zglob zabilježilo niže rezultate boli i funkcionalne onesposobljenosti nakon 3 i 6 mjeseci. Svaki je rezultat vezan uz mjesto primjene. Nijedan se ne može prenijeti na oralni proizvod.

Što pokazuju istraživanja na životinjama i gdje mehanizam djeluje u oba smjera

Modeli neuropatske boli u štakora pružaju najčešće citiranu mehanističku osnovu. Intratekalno metilensko modrilo blokiralo je već razvijenu toplinsku hiperalgeziju tijekom približno 4 sata nakon podvezivanja ishijadičnog živca u ranom pokusu iz 1992., što je u skladu s doprinosom signalnog puta dušikov oksid–cGMP u leđnoj moždini. Kasnije istraživanje kronične konstrikcijske ozljede pokazalo je da metilensko modrilo samo po sebi djeluje antinociceptivno te može blokirati pogoršanje hiperalgezije izazvano sildenafilom, ponovno upućujući na signalizaciju dušikovim oksidom. Istraživanje iz 2021. dodalo je drugi mehanizam: izravno potiskivanje izbijanja živčanih impulsa nalik učincima na natrijeve kanale, uz dulje potiskivanje nego s lidokainom u ispitivanom preparatu.

Jednu nijansu vrijedi zadržati jer je prodavači izostavljaju. Pretklinička literatura o dušikovu oksidu ne pokazuje dosljedno da je metilensko modrilo analgetik. U nekim eksperimentalnim modelima sama signalizacija dušikovim oksidom posreduje u ublažavanju boli, a metilensko modrilo blokira to ublažavanje. U eksperimentalnoj dijabetičkoj neuropatiji metilensko modrilo blokiralo je antinocicepciju povezanu sa sildenafilom i samo po sebi pojačalo hiperalgeziju. Učinci mehanizma ovise o modelu i signalnom putu, što je još jedan razlog zašto se nalazi na životinjama ne mogu tumačiti kao savjet za doziranje.

Što nije istraženo i gdje je sigurnosna granica

Nije pronađeno nijedno randomizirano ispitivanje ni vjerodostojna klinička serija oralno progutanog metilenskog modrila za kroničnu neuropatsku bol, dijabetičku neuropatiju, trigeminalnu neuralgiju, kompleksni regionalni bolni sindrom ili postherpetičnu neuralgiju. Jedino izravno ispitivanje sistemske primjene za neuropatsku bol jest intravensko pilot-ispitivanje na 10 bolesnika s naznakama učinka tijekom 1 do 2 dana. Rezultati intradiskalne, intradermalne, intraartikularne i paravertebralne primjene te ispiranja ne mogu se farmakološki prenijeti na maloprodajne kapi, kod kojih se koncentracija na ciljnom mjestu razlikuje za više redova veličine i koje se ne primjenjuju ciljano u sklopu zahvata.

Miješanje putova primjene nosi i sigurnosno upozorenje. Prostori u području kralježnice nisu međusobno zamjenjivi: intradiskalna, paravertebralna, epiduralna i intratekalna izloženost razlikuju se farmakološki i toksikološki, a ozbiljna neurotoksičnost nakon intratekalne izloženosti metilenskom modrilu potaknula je izričito upozorenje na opasnost. Osim toga, metilensko modrilo stupa u interakcije sa serotonergičkim lijekovima i kontraindicirano je kod manjka G6PD, pa svaki bolesnik s boli koji razmatra njegovu primjenu najprije treba pročitati pregled nuspojava i kontraindikacija te razgovarati s liječnikom, služeći se ovim pitanjima o metilenskom modrilu za liječnika.

Kako se služiti ovim dokazima

Svatko tko procjenjuje metilensko modrilo za bol trebao bi uz svaki navedeni izvor postaviti tri pitanja. O kojem se točno stanju radi, jer oporavak nakon hemoroidektomije nije dijabetička neuropatija. O kojem se točno putu primjene radi, jer intradiskalna ili intradermalna primjena nije progutana doza. I koji je ishod praćen tijekom kojeg razdoblja, jer nekoliko dana ublažavanja boli povezanog sa zahvatom nije isto što i višemjesečna kontrola neuropatije.

Prema trenutačnim dokazima, naznake analgetskog učinka metilenskog modrila u ljudi ograničene su na lokalnu primjenu ili primjenu u sklopu zahvata, uz nedosljednu učinkovitost među indikacijama. Dokazi o sistemskoj primjeni ograničeni su na jedno vrlo malo intravensko pilot-ispitivanje, a nijedan klinički dokaz ne podupire oralnu primjenu maloprodajnog metilenskog modrila za neuropatsku ili kroničnu bol.