Metilensko modrilo i bipolarni poremećaj: pregled kliničkih istraživanja

Ukratko

Metilensko modrilo istražuje se u bipolarnom poremećaju dulje nego što većina ljudi pretpostavlja, još od 1970-ih, kada su istraživači tražili alternative litiju i dodatke terapiji litijem. Ukupna baza dokaza mala je: jedna otvorena serija slučajeva, dva ranija kontrolirana ispitivanja i jedno suvremeno randomizirano križno ispitivanje. Dosljedan signal u svima njima jest poboljšanje depresivnih i rezidualnih simptoma kada je metilensko modrilo dodano postojećem liječenju. Nijedno istraživanje nije pokazalo antimanijski učinak, a nijedno nije dalo jasan signal prelaska u maniju, premda su uzorci bili daleko premali da bi razriješili pitanje takvog prelaska. Svatko tko procjenjuje ovaj spoj trebao bi ih promatrati kao istraživanja dodatne terapije, a ne kao dokaze za monoterapiju, te odvagnuti upozorenja o interakcijama prije donošenja bilo kakvih praktičnih zaključaka.

Zašto je bipolarni poremećaj rano privukao pozornost

Obrazloženje nikada nije bilo da metilensko modrilo nalikuje uobičajenom stabilizatoru raspoloženja. Strukturno nalikuje fenotiazinima, a rani istraživači pretpostavljali su da bi moglo reducirati vanadat u plazmi u manje aktivan oblik i time promijeniti aktivnost natrij-kalijeve ATPaze povezane s cikličkim promjenama raspoloženja. Kao provjeru koncepta, Naylor i suradnici liječili su dva bolesnika sa stalnim cikličkim promjenama raspoloženja i opazili dulja razdoblja eutimije, što je potaknulo sva daljnja istraživanja. Howlandov povijesni prikaz metilenskog modrila u psihijatriji smješta taj rad u kontekst, prateći razvoj spoja od prekursora fenotiazina do eksperimentalnog psihotropnog sredstva.

Kasnija mehanistička istraživanja preusmjerila su obrazloženje na mitohondrijsku funkciju i redoks-ravnotežu. Mitohondrijska disfunkcija povezana je s bipolarnim poremećajem u obiteljskim istraživanjima, nalazima ekspresije gena nakon smrti i životinjskim modelima poput miša s mutacijom POLG1, čiji fenotip nalik bipolarnom poremećaju djelomično reagira na litij. Aldin pregled metilenskog modrila u neuropsihijatrijskim poremećajima iz 2019. obrazlaže da sposobnost tog spoja da prenosi elektrone mimo blokiranih mjesta u lancu prijenosa elektrona, smanjujući pritom oslobađanje reaktivnih kisikovih vrsta, daje mu heurističku vrijednost kao mitohondrijskom modulatoru. Zaseban pregled metilenskog modrila kao kandidata za antidepresiv mehanističkoj slici dodaje inhibiciju MAO-A, blokadu sintaze dušikova oksida i gvanilat-ciklaze te protuupalne učinke. Ipak, mehanizmi su hipoteze. Kliničko je pitanje što su ispitivanja mjerila i u kojim uvjetima.

Ispitivanja, jedno po jedno

Serija slučajeva Narsapura i Naylora: bolesnici otporni na liječenje, otvoreno liječenje

Prvo izvješće opisalo je nekontroliranu seriju od 24 kronično ili teško oboljela bolesnika kojima je uz postojeću terapiju davano metilensko modrilo u dozi od 200 ili 300 mg dnevno, tijekom razdoblja od nekoliko dana do više od godinu dana. Devetnaest ih je imalo bipolarni (manično-depresivni) poremećaj, a za 14 od tih 19 procijenjeno je da su se nedvojbeno poboljšali, što predstavlja udio odgovora od 74 posto. Tri bolesnika čija se dijagnoza bipolarnog poremećaja smatrala nesigurnom nisu odgovorila na liječenje.

To treba promatrati kao osnovu za postavljanje hipoteza, a ne kao podatke o djelotvornosti. Nije bilo randomizacije, zasljepljivanja ni standardizirane ljestvice, a postojeća terapija nije bila potpuno opisana. Brojka od 74 posto iz otvorene serije bolesnika otpornih na liječenje odražava procjenu promatrača i odabir bolesnika jednako koliko i farmakologiju.

Naylor i sur. 1986.: dvogodišnje križno ispitivanje profilakse uz litij

Ovo je bilo najambicioznije od ranih istraživanja: dvogodišnje, dvostruko slijepo randomizirano križno ispitivanje u 31 bolesnika s bipolarnim poremećajem. Svaki je sudionik trebao primati 300 mg dnevno tijekom jedne godine i 15 mg dnevno tijekom druge godine, nasumičnim redoslijedom. Doza od 15 mg služila je kao usporedna terapija, odabrana ponajprije zato što je promjena boje mokraće onemogućavala zasljepljivanje s potpuno inertnim placebom. Ključno je da je svaki sudionik nastavio uzimati litij tijekom cijelog ispitivanja, pa je od početka bila riječ o dodatnoj profilaktičkoj terapiji.

Sedamnaest od 31 sudionika završilo je obje godine. Među onima koji su završili ispitivanje depresivni simptomi bili su značajno manje izraženi tijekom godine s dozom od 300 mg nego tijekom godine s dozom od 15 mg, dok se težina manijskih simptoma nije razlikovala između doza. Prijavljeno je da su stope prijema u bolnicu bile niže tijekom ispitivanja nego prije njega, premda Aldin kasniji pregled napominje da je to vrijedilo i tijekom razdoblja s dozom od 15 mg, što otežava tumačenje. Sami su istraživači istaknuli slabosti: mali uzorak, osipanje uzorka od 45 posto, jednostavne ljestvice procjene, upitno zasljepljivanje i nesigurnost oko toga je li 15 mg farmakološki inertno. Ta se posljednja dvojba pokazala opravdanom, kako je opisano u nastavku.

Naylorovo istraživanje depresije s niskom dozom: zašto je „placebo” možda bio aktivan

Naknadna trotjedna, dvostruko slijepa usporedba ispitivala je 15 mg dnevno u odnosu na inertni placebo u 35 bolesnika s teškom depresijom i utvrdila značajnu prednost metilenskog modrila. Bila je to skupina s pretežno unipolarnom depresijom, a ne ispitivanje bipolarnog poremećaja, pa pripada općim dokazima o depresiji, a ne dokazima o bipolarnom poremećaju. Za čitatelje zainteresirane za bipolarni poremećaj njezina je važnost metodološka: doza od 15 mg, korištena kao usporedna terapija u oba križna ispitivanja, sama je bila učinkovitija od inertnog placeba. Svaka razlika između terapija izmjerena u odnosu na 15 mg stoga vjerojatno podcjenjuje punu razliku u odnosu na neprimjenjivanje lijeka, a istodobno znači da nijedno od ranijih ispitivanja nije imalo pravu placebo-skupinu.

Alda i sur. 2017.: suvremeno križno ispitivanje dodatne terapije

Dosad metodološki najstrože istraživanje randomiziralo je 37 odraslih osoba s bipolarnim poremećajem tipa I ili II i rezidualnim simptomima na metilensko modrilo u dozi od 195 mg dnevno nasuprot 15 mg dnevno, uz križni ustroj i primjenu svake doze tijekom 13 tjedana. Izričito je bila riječ o dodatnoj terapiji: svi su sudionici najmanje tri mjeseca bili stabilni na lamotriginu i nastavili su ga uzimati, uz dopuštenu primjenu litija, divalproeksa, antipsihotika i antidepresiva u stabilnim dozama. Ispitivanje je indeksirano pod oznakom PubMed 27284082. Početni simptomi bili su blagi do umjereni, s prosječnim rezultatom na Hamiltonovoj ljestvici depresije oko 7.6 i na Montgomery-Asbergovoj ljestvici oko 12.7.

Rezultati mjerenja depresije i anksioznosti išli su u prilog dozi od 195 mg. Među sudionicima koji su završili ispitivanje veličine učinka iznosile su približno 0.71 na Hamiltonovoj ljestvici depresije, 0.80 na Montgomery-Asbergovoj ljestvici i 0.79 na Hamiltonovoj ljestvici anksioznosti, sve uz statističku značajnost. Analiza svih 37 bolesnika u kojoj je posljednje opažanje preneseno unaprijed dala je slične značajne rezultate. Rezultati za maniju ostali su niski i stabilni, bez učinka liječenja, a baterija kognitivnih testova nije pokazala značajnu korist u mjerama verbalnog pamćenja, izvršnih funkcija ili pažnje. Deset sudionika povuklo se iz razloga koji su uključivali pogoršanje bipolarnih simptoma, anksioznost, zadržavanje tekućine i povlačenje pristanka. Nuspojave su uglavnom bile prolazno pečenje pri mokrenju, probavne smetnje i glavobolja.

Tablica kliničkih ispitivanja: što je zapravo ispitivano

Pošteno tumačenje obrasca

Tri opažanja ostaju valjana i nakon razmatranja ograničenja. Prvo, smjer učinka dosljedan je: depresivni i rezidualni simptomi poboljšali su se uz višu dozu u oba kontrolirana istraživanja bipolarnog poremećaja, uz umjerene veličine učinka u suvremenom ispitivanju. Drugo, ništa u ovoj literaturi ne podupire tvrdnju o antimanijskom djelovanju. Ispitivanje posvećeno maniji dalo je negativan rezultat, a križna istraživanja nisu utvrdila razliku u maniji, što znači da nije dokazana antimanijska djelotvornost, a ne da je dokazana stabilizacija raspoloženja na oba pola. Treće, nije se pojavio signal manije nastale tijekom liječenja, ali ta tvrdnja ima malu težinu. Početni rezultati za maniju bili su blizu nule, a izloženi uzorci brojili su tek nekoliko desetaka osoba, pa ta istraživanja nisu mogla otkriti klinički relevantan rizik prelaska u maniju. Ispravna je formulacija da nije opažen signal prelaska, a ne da je rizik prelaska isključen.

Dva metodološka problema zaslužuju naglasak jer se protežu kroz cijelu bazu dokaza. Zasljepljivanje je bilo strukturno narušeno u svakom križnom istraživanju jer metilensko modrilo mijenja boju mokraće, a niska usporedna doza odabrana je upravo da oponaša taj učinak, uz pretpostavku da je neaktivna. Ta se pretpostavka pokazala pogrešnom: niska doza bila je učinkovitija od inertnog placeba u depresiji, što znači da su ključne usporedbe bile usporedbe doza između dvaju potencijalno aktivnih režima, a ne ispitivanja lijeka nasuprot placebu. Tako izmjerene veličine učinka teško je tumačiti i ne mogu se objediniti s onima iz standardnih placebom kontroliranih ispitivanja antidepresiva.

Ovdje je važno poštovati granice područja dokaza. To su ispitivanja bipolarnog poremećaja s ishodima vezanima uz bipolarni poremećaj i ne treba ih miješati s dokazima iz drugih populacija. Čitatelji zainteresirani za srodnu literaturu trebali bi zasebno proučiti nalaze o anksioznosti, istraživanja kognicije i profil sigurnosti i interakcija, jer svako područje uključuje drukčije ustroje istraživanja i razmatranja rizika.

Sigurnosni kontekst polifarmacije u bipolarnom poremećaju

Dva upozorenja izravno su važna za bolesnike s bipolarnim poremećajem, kojima se često propisuju serotonergički lijekovi. Metilensko modrilo i njegov metabolit Azure B snažni su reverzibilni inhibitori MAO-A, a istodobna primjena sa SSRI-ima, SNRI-ima i drugim serotonergičkim lijekovima može izazvati serotoninski sindrom. Gotovo svi objavljeni slučajevi toksičnosti uključivali su intravensku primjenu metilenskog modrila, a suvremeno ispitivanje bipolarnog poremećaja dopuštalo je antidepresive u 20 od 37 sudionika bez serotonergičkog događaja. Međutim, to ograničeno iskustvo ne poništava upozorenje o interakcijama, a aktualne informacije o intravenskom pripravku sadržavaju istaknuto upozorenje u okviru o tom riziku. Zasebno, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze predstavlja kontraindikaciju jer metilensko modrilo može izazvati hemolizu, a suvremeno je ispitivanje isključilo takve bolesnike. Svatko tko kombinira ta sredstva treba nadzor liječnika; riječ je o farmakologiji sa stvarnim rizicima, a ne o bezazlenoj interakciji dodatka prehrani.

Što iz toga možemo zaključiti

Literatura o metilenskom modrilu u bipolarnom poremećaju malobrojna je, stara i pruža naznake, uz jedno vrijedno suvremeno pilot-ispitivanje. Pošten sažetak glasi: metilensko modrilo kao dodatna terapija u dozi od približno 195 do 300 mg dnevno opetovano je ublažavalo depresivne i rezidualne simptome u malim uzorcima, jednom je pokazalo signal poboljšanja anksioznosti, nije pokazalo kognitivnu korist ni antimanijski učinak te nije pokazalo signal prelaska u maniju koji bi se mogao otkriti uz te veličine uzoraka. Nisu provedena veća ispitivanja s pravom placebo-kontrolom, populacijama s akutnom bipolarnom depresijom, unaprijed definiranim praćenjem prelaska u maniju i odgovarajućim postupcima zasljepljivanja. Dok se ne provedu, metilensko modrilo ostaje istraživačka dodatna terapija u ovom kontekstu, dovoljno zanimljiva za daljnje istraživanje, ali s daleko preslabom bazom dokaza za donošenje zaključaka.