मेथिलीन ब्लू के परीक्षणों को ब्लाइंड रखना मुश्किल क्यों है

तेरह स्वयंसेवक एक-एक अपारदर्शी कैप्सूल निगलते हैं, स्कैनर में लेटते हैं और स्मृति संबंधी कार्य करते हैं। कमरे में किसी को नहीं पता कि दवा किसे मिली। परीक्षण की रिपोर्ट इस डिज़ाइन को डबल ब्लाइंड कहती है, और उस समय यह वर्णन सही है। फिर सभी घर चले जाते हैं, और मेथिलीन ब्लू पाने वाला हर प्रतिभागी नीला मूत्र त्यागता है। क्या परीक्षण ब्लाइंड था? ईमानदार जवाब इस लेबल से अधिक सीमित है: कुछ मापन किए जाते समय यह ब्लाइंड था, और दूसरे मापन किए जाते समय नहीं था। यही अंतर मेथिलीन ब्लू के नैदानिक परीक्षणों में ब्लाइंडिंग का पूरा विषय है।

खुराक देते समय जानकारी छिपाना, अनुवर्ती निगरानी तक उसे छिपाए रखना नहीं है

ब्लाइंडिंग, जिसे पद्धति विशेषज्ञ अब अधिकाधिक मास्किंग कहते हैं, का मतलब है कि परिणाम में पक्षपात ला सकने वाले लोगों को उपचार आवंटन का पता न हो। तीन समूह महत्वपूर्ण हैं: प्रतिभागी, उनसे संपर्क करने वाले कर्मचारी और परिणामों का आकलन करने वाले लोग। यादृच्छिकीकरण और अपारदर्शी कैप्सूल मिलकर खुराक दिए जाने के समय आवंटन छिपाते हैं। अधिकतर पाठक यहीं आगे सोचना छोड़ देते हैं, और यही गलती है।

नीला रंग समय के साथ जानकारी उजागर करता है, और हर बार यह जानकारी अलग समूह तक अलग समय पर पहुँचती है। निगलते समय कैप्सूल रंग छिपाता है। कुछ घंटे बाद मूत्र प्रतिभागी को उसका पता दे देता है। निगरानी उपकरण कर्मचारियों को उससे पहले ही इसका पता दे सकते हैं। इसलिए मेथिलीन ब्लू और प्लेसीबो की किसी भी तुलना के बारे में सही सवाल यह नहीं है कि परीक्षण सामान्य रूप से ब्लाइंड था या नहीं। सवाल यह है कि प्रत्येक मापन के सापेक्ष किसे क्या पता था, और कब।

आवंटन का पता किन संकेतों से चलता है

ये संकेत शारीरिक हैं, खुराक पर निर्भर हैं और अच्छी तरह दर्ज किए गए हैं:

नीला या नीला-हरा मूत्र। मुँह से ली गई कम खुराकों पर यह प्रमुख संकेत है। सेवन के कुछ घंटों के भीतर यह दिखता है और आम तौर पर लगभग एक दिन बना रहता है। सैन एंटोनियो के कार्यात्मक इमेजिंग परीक्षण में मेथिलीन ब्लू पाने वाले हर व्यक्ति ने इमेजिंग केंद्र से निकलने के बाद नीला मूत्र त्यागने की सूचना दी, जबकि प्लेसीबो पाने वाले किसी भी व्यक्ति ने रंग में कोई बदलाव नहीं बताया। मूत्र का यह संकेत स्कैन के बाद मिला, जो महत्वपूर्ण है, जैसा कि आगे स्पष्ट होगा।

नीला मल और नीली जीभ। ये मुँह से खुराक लेने के बाद थोड़े समय के लिए दिखाई देते हैं और प्रतिभागियों तथा उनकी जाँच करने वाले किसी भी व्यक्ति को दिख सकते हैं।

त्वचा और आँखों के सफेद हिस्से पर रंग चढ़ना। शिरा के भीतर दी गई अधिक खुराकों पर यह रंग त्वचा और आँखों के सफेद हिस्सों को स्पष्ट रूप से रंग देता है। यह संकेत केवल बाद में प्रतिभागी तक नहीं, बल्कि केंद्र पर रहने के दौरान ही कर्मचारियों तक पहुँच जाता है।

सेंसर में हस्तक्षेप। मेथिलीन ब्लू उस प्रकाश को अवशोषित करता है जिसका पल्स ऑक्सीमीटर उपयोग करते हैं, इसलिए इन्फ्यूज़न के दौरान ऑक्सीजन संतृप्ति की रीडिंग अविश्वसनीय हो जाती है। किंग्स कॉलेज के मस्तिष्कीय रक्त प्रवाह अध्ययन में टीम ठीक इसी कारण ऑक्सीजन संतृप्ति की निगरानी नहीं कर सकी, जिसका मतलब है कि रोगी के पास मौजूद कर्मचारियों को उपकरण से ही संकेत मिल गया था कि कुछ अलग है।

इस असमानता पर ध्यान दें: रंग से उजागर होने वाली हर जानकारी एक ही दिशा में इशारा करती है। नीला मूत्र देखने वाला प्रतिभागी जान जाता है कि उसे दवा मिली थी। सामान्य मूत्र देखने वाला प्रतिभागी केवल इतना जान पाता है कि उसे संभवतः मेथिलीन ब्लू के बजाय प्लेसीबो मिला था—जब तक कि प्लेसीबो को ही मूत्र रंगने के लिए न बनाया गया हो, जो अब तक आज़माए गए प्लेसीबो नहीं करते।

परीक्षणों में वास्तव में क्या आज़माया गया है

इमेजिंग परीक्षणों के विधि खंड सबसे अच्छे अध्ययन उदाहरण हैं, क्योंकि वे अपनी बचाव रणनीतियों का असामान्य रूप से विस्तृत वर्णन करते हैं। कम खुराक से जुड़े प्रमाणों पर नज़र रखने वाले पाठक स्मृति संबंधी साहित्य से इन अध्ययनों को पहचानेंगे।

सैन एंटोनियो के दो परीक्षणों में स्वस्थ वयस्कों को यादृच्छिक रूप से मुँह से ली जाने वाली 280 mg USP ग्रेड मेथिलीन ब्लू (लगभग 4 mg/kg) या FD&C Blue No. 2 खाद्य रंग वाला प्लेसीबो दिया गया, जिन्हें अपारदर्शी, तत्काल रिलीज़ वाले कैप्सूलों में भरा गया था। रंगीन प्लेसीबो खुराक देते समय कैप्सूल की सामग्री से मेल खाता था, लेकिन मूत्र नहीं रंगता था, इसलिए उसकी नकल ठीक उसी जगह असफल हुई जहाँ उसका महत्व था। यह जानते हुए, Radiology परीक्षण की टीम ने एक व्यवहार संबंधी प्रोटोकॉल जोड़ा: प्रतिभागियों को कैप्सूल लेने से पहले मूत्र त्यागने और इमेजिंग सत्र समाप्त होने तक दोबारा मूत्र न त्यागने को कहा गया, विशेष रूप से इसलिए कि मूत्र के रंग से ब्लाइंडिंग प्रभावित न हो। एक अलग शोध नर्स के पास क्रमिक लेबल वाले कंटेनरों में यादृच्छिक आवंटन की कुंजी थी और उसने अध्ययन में कोई अन्य भूमिका नहीं निभाई। मल्टीमोडल इमेजिंग रिपोर्ट के अनुसार, विश्लेषण पूरा होने तक प्रतिभागियों, नर्सों और परिणामों का आकलन करने वालों के लिए ब्लाइंडिंग बनाए रखी गई। साथ में किए गए कनेक्टिविटी अध्ययन ने भी यही डिज़ाइन अपनाया और बाद की वही स्थिति बताई: केंद्र से निकलने के बाद केवल मेथिलीन ब्लू समूह ने मूत्र के रंग में अस्थायी बदलाव देखा।

किंग्स कॉलेज के अध्ययन ने एक अलग और अधिक स्पष्ट रास्ता अपनाया। आठ स्वस्थ स्वयंसेवकों में से प्रत्येक को अलग-अलग दिनों में यादृच्छिक क्रम से ग्लूकोज़ प्लेसीबो का इन्फ्यूज़न और शिरा के भीतर मेथिलीन ब्लू की दो खुराकें (0.5 और 1 mg/kg) दी गईं। डिज़ाइन को सिंगल ब्लाइंड और एक ही प्रतिभागी के भीतर तुलना वाला बताया गया है: शोधकर्ताओं को पता था कि इन्फ्यूज़न में क्या दिया गया, और प्रत्येक प्रतिभागी अलग-अलग सत्रों में अपनी ही तुलना का आधार बना, जैसा कि रक्त प्रवाह और चयापचय संबंधी शोधपत्र में वर्णित है। शिरा के भीतर दिए जाने वाले नीले रंग के साथ यह दिखावा नहीं किया गया कि अलग-अलग केंद्र-भेंटों के दौरान प्रतिभागियों से उपचार की जानकारी छिपी रहेगी।

पुराना मनोचिकित्सा साहित्य तीसरी रणनीति दिखाता है: सक्रिय नियंत्रण के रूप में कम खुराक। उन्मादी-अवसादी मनोविकृति के लिए मेथिलीन ब्लू के दो वर्ष लंबे क्रॉसओवर परीक्षण में लगभग 300 mg प्रतिदिन के मुकाबले नियंत्रण स्थिति के रूप में 15 mg प्रतिदिन दिया गया था। इस विवरण का उल्लेख रक्त प्रवाह और चयापचय संबंधी शोधपत्र की चर्चा में किया गया है। बाद में अल्ज़ाइमर रोग के लिए मेथिलीन ब्लू के एक व्युत्पन्न पर किए गए शोध में एक कम खुराक इस्तेमाल की गई, जिसका मूल उद्देश्य नियंत्रण के रूप में काम करना था, लेकिन पाया गया कि उसका व्यवहार उपचार जैसा था। कम खुराक वाला नियंत्रण निष्क्रिय कैप्सूल की तुलना में दुष्प्रभावों और दिखाई देने वाले संकेतों की कहीं बेहतर नकल करता है, लेकिन इसमें एक महत्वपूर्ण बात स्वीकार करनी पड़ती है: परीक्षण केवल खुराकों के बीच अंतर का अनुमान लगा सकता है, दवा न देने की तुलना में दवा के प्रभाव का कभी नहीं।

रंगीन प्लेसीबो के विचार की सबसे कड़ी जाँच एक PTSD परीक्षण में हुई, जिसमें देखने में एक जैसे कैप्सूलों में मुँह से ली जाने वाली 260 mg मेथिलीन ब्लू की तुलना इंडिगो कार्माइन प्लेसीबो से की गई। प्रतिभागियों को प्रभाव हल्का करने के लिए पानी पीने को भी प्रोत्साहित किया गया। फिर भी टेल्च और सहकर्मियों के एक्सटिंक्शन परीक्षण में मेथिलीन ब्लू समूह के 95.6 प्रतिशत प्रतिभागियों ने मूत्र का रंग बदलने की सूचना दी, जबकि प्लेसीबो समूह में यह आँकड़ा 21.1 प्रतिशत था। कैप्सूल में रंग डालना खुराक के रूप से मेल खाता है। यह प्रतिभागी के अनुभव से मेल नहीं खाता।

परीक्षण विधियों की तुलना: प्रत्येक पक्ष क्या देख सकता था

यह तालिका लेख का संक्षिप्त रूप है। हर पंक्ति को समयक्रम की तरह पढ़ें, किसी श्रेणी या अंक की तरह नहीं।

दो पैटर्न स्पष्ट हैं। पहला, इन तीनों में से किसी ने भी मास्किंग की सफलता की औपचारिक जाँच नहीं की, जैसे अंत में प्रतिभागियों से उनके आवंटन का अनुमान पूछना। ब्लाइंडिंग का उल्लेख प्रक्रिया का वर्णन है; अनुमान पूछने की जाँच उसके परिणाम का प्रमाण है, और वह प्रमाण अनुपस्थित है। यह कमी सामान्य है, केवल इस रंग तक सीमित नहीं: 191 प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षणों की समीक्षा में पाया गया कि केवल लगभग 2 प्रतिशत ने प्रतिभागियों और शोधकर्ताओं या आकलनकर्ताओं, दोनों में ब्लाइंडिंग की सफलता जाँची, जैसा कि फर्ग्युसन और सहकर्मियों ने बताया। दूसरा, मुँह से दवा दिए जाने वाले परीक्षणों में समयक्रम दावे के एक हिस्से को बचा लेता है: संकेत स्कैनर का डेटा एकत्र होने के बाद मिला, इसलिए इमेजिंग परिणाम-माप ऐसे समय लिए गए जब मास्किंग संभवतः बनी हुई थी, जबकि बाद में दी गई किसी भी रेटिंग के लिए ऐसा नहीं था।

अनुमानों की जाँच संभव है, और मेथिलीन ब्लू का एक परीक्षण बताता है कि यह कैसे किया जा सकता है। डिस्क से उत्पन्न दर्द के लिए डिस्क के भीतर इंजेक्शन देने वाले परीक्षण में मरीजों को इंजेक्ट किया गया घोल देखने से रोका गया और बाद में पूछा गया कि उनके विचार से उन्हें कौन-सा उपचार मिला था। कालेवार्ड परीक्षण की रिपोर्ट में प्रत्येक समूह के लगभग तीन चौथाई मरीजों ने जवाब दिया कि उन्हें पता नहीं था, और समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। यह विधि खंड में डबल ब्लाइंड लिख देने से गुणात्मक रूप से अलग है। ठीक इसी उद्देश्य के लिए औपचारिक सूचकांक मौजूद हैं, विशेष रूप से बैंग और सहकर्मियों द्वारा वर्णित बैंग ब्लाइंडिंग सूचकांक।

अपेक्षाओं और आकलनकर्ताओं का महत्व अलग-अलग क्यों है

एक बार प्रतिभागी अपना आवंटन समझ लेता है, तो अपेक्षा के प्रभाव व्यक्तिपरक परिणाम-मापों पर केंद्रित हो जाते हैं: ऊर्जा और मनोदशा की रेटिंग, लक्षणों के पैमाने और प्रयास पर निर्भर कार्य। किंग्स कॉलेज की व्यक्तिपरक रेटिंग इस जोखिम को स्पष्ट करती हैं। प्रतिभागियों ने प्रत्येक इन्फ्यूज़न के बाद ऊर्जा, मनोदशा और दर्द की रेटिंग दी, ऐसे समय जब रंग पाने वाले हर व्यक्ति के पास यह जानने के पर्याप्त कारण थे। शोधपत्र में कम खुराक पर ऊर्जा की अधिक रेटिंग और खुराक के साथ दर्द की रेटिंग बढ़ने की सूचना दी गई है। ये रीडिंग दवा की क्रिया, अपेक्षा या दोनों का परिणाम हो सकती हैं, और डिज़ाइन दोनों को अलग नहीं कर सकता।

वस्तुनिष्ठ परिणाम-मापों पर अपेक्षा का असर अलग ढंग से पड़ता है। कोई प्रतिभागी अपनी इच्छा से स्कैनर में रक्त के ऑक्सीजनकरण का पैटर्न पैदा नहीं कर सकता। यही एक कारण है कि अधूरी मास्किंग के बावजूद इमेजिंग परिणामों का काफी महत्व बना रहता है। लेकिन वस्तुनिष्ठता का मतलब प्रभाव से पूरी तरह मुक्त होना नहीं है। विश्लेषण प्रक्रियाओं में क्षेत्रों का चयन, सीमा-मान और मॉडल के चुनाव शामिल होते हैं, और आवंटन जानने वाला विश्लेषक इन चुनावों को पसंदीदा परिणाम की ओर मोड़ सकता है। सैन एंटोनियो की टीमों ने विश्लेषण के चरण तक ब्लाइंडिंग बनाए रखकर इस कमी को दूर किया। उनकी विधियों में यह एक वाक्य उनके सारांशों में डबल ब्लाइंड शब्द से अधिक महत्व रखता है।

रंग जैसे हस्तक्षेपों के लिए मानक उपाय सीधे इसी से निकलते हैं: परिणामों का आकलन करने वाले लोगों को दवा देने वाले लोगों से अलग रखें, प्रतिभागियों से संपर्क के लिए मानकीकृत संवाद इस्तेमाल करें, जहाँ संभव हो ऐसे प्राथमिक परिणाम-माप चुनें जिन्हें संकेत दिखने से पहले मापा जाए, और केवल यह दावा करने के बजाय कि मास्किंग बनी रही, उचित सूचकांक के साथ अंत में उपचार का अनुमान पूछने वाली प्रश्नावली दें। स्मृति परीक्षण के परिणामों को ठीक इसी तरह प्रत्येक परिणाम-माप के आधार पर अलग-अलग पढ़ने की ज़रूरत है।

पाँच मिनट में ब्लाइंडिंग के दावे को कैसे पढ़ें

मेथिलीन ब्लू के किसी भी परीक्षण पर यह जाँचसूची लागू करें, और उत्तरों को पूरे शोधपत्र को सफल या असफल ठहराने के बजाय प्रत्येक परिणाम-माप का आकलन अलग-अलग बदलने वाला मानें:

1. नियंत्रण वास्तव में क्या था: निष्क्रिय कैप्सूल, रंगीन प्लेसीबो या कम खुराक? मूत्र को न रंगने वाला रंगीन कैप्सूल केवल खुराक देते समय दिखावट से मेल खाता है।
2. क्या खुराक देते समय आवंटन छिपाया गया था: अपारदर्शी कैप्सूल, सामग्री छिपाकर दिए गए इन्फ्यूज़न, स्वतंत्र यादृच्छिकीकरण?
3. क्या लेखकों ने रंग से मिलने वाले संकेतों को स्वीकार किया, और क्या उन्होंने उनसे बचने का कोई प्रोटोकॉल जोड़ा, जैसे तय समय पर मूत्र त्यागना या कर्मचारियों की भूमिकाएँ अलग रखना?
4. किसे ब्लाइंड बताया गया था, और कब तक: खुराक देने, आकलन या विश्लेषण तक? विश्लेषण से पहले समाप्त होने वाली ब्लाइंडिंग, विश्लेषण तक बनी रहने वाली ब्लाइंडिंग से कमजोर है।
5. क्या प्राथमिक परिणाम-माप व्यक्तिपरक था या वस्तुनिष्ठ, और क्या उसे संकेत से पहले मापा गया था या बाद में? स्कैनर के भीतर लिया गया डेटा और केंद्र से लौटने के बाद दी गई रेटिंग इस सीमा के विपरीत पक्षों पर हैं।
6. क्या किसी ने जाँचा कि मास्किंग सफल हुई या नहीं: अनुमानों की दर, ब्लाइंडिंग सूचकांक या डिज़ाइन के लेबल से आगे कुछ भी?

रंग निष्पक्ष परीक्षणों को असंभव नहीं बनाता। वह केवल ब्लाइंड शब्द को सारांश के रूप में अपर्याप्त बना देता है। शरीर में रंग का व्यवहार यह सुनिश्चित करता है कि जानकारी उजागर होगी, और सुरक्षा प्रोफ़ाइल संबंधी साहित्य पुष्टि करता है कि ये संकेत सामान्य औषधीय क्रिया हैं, दुर्घटनाएँ नहीं। इसलिए विधि खंड को इस समयक्रम के रूप में पढ़ें कि कौन क्या देख सकता था और कब। जहाँ मापन नीले मूत्र से पहले हुआ, उस पर अधिक भरोसा करें। जहाँ वह बाद में हुआ, उसका महत्व उसी अनुसार कम आँकें, और ऐसे परिणाम-मापों के साथ पुनरावृत्ति की माँग करें जिन्हें रंग प्रभावित न कर सके।