מתילן כחול ומחלת אלצהיימר: כיצד לפרש את הניסויים

חיפוש אחר מתילן כחול ומחלת אלצהיימר מציג שני סיפורים בעת ובעונה אחת. האחד טוען שצבע כחול בן מאה שנה האט את אובדן הזיכרון. האחר טוען שניסויי ההמשך נכשלו. שני הסיפורים מצטטים מאמרים אמיתיים. הבלבול נובע מההתייחסות לתרכובות שונות כאילו היו תרופה אחת.

הן אינן תרופה אחת. בניסוי המוקדם נבדק מתילתיוניניום כלוריד מחומצן, התרכובת הכחולה המוכרת. בכל ניסויי האלצהיימר המאוחרים יותר נבדקה צורה מחוזרת ומיוצבת, לאוקו-מתילתיוניניום, המכונה כיום הידרומתילתיונין מסילט (HMTM). המינונים, הספיגה ואפילו זרועות הביקורת שונים בין שתי תוכניות המחקר. כשמבחינים בין התרכובות, תמונת הניסויים נעשית ברורה, והיא אינה מצביעה על הצדקה לשימוש בתוספים.

שתי התרכובות

מתילן כחול בבקבוק הוא בדרך כלל מתילתיוניניום כלוריד, ובקיצור MTC. החלק הפעיל שלו הוא יון המתילתיוניניום המחומצן, MT+, מולקולה טעונה בצבע כחול עמוק. המטען מציב בעיה מעשית במעי. כדי לעבור ביעילות דרך דופן המעי, MT+ חייב תחילה לעבור חיזור לצורת הלאוקו הניטרלית וחסרת הצבע. שלב החיזור הזה אינו אחיד, ובמינונים גבוהים יותר ההתמוססות והספיגה של MTC נעשות מוגבלות כתלות במינון. זו אחת הסיבות לכך שתוכנית האלצהיימר המוקדמת נתקלה בקשיים בפורמולציה.

תרופת ההמשך עוקפת את השלב הזה. LMTM, המסומנת גם בקוד TRx0237 ומכונה כיום בדרך כלל HMTM, מספקת את המולקולה המחוזרת ישירות בצורת מלח מסילט גבישי ויציב. מתילתיוניניום מחוזר חופשי מתחמצן באוויר וחוזר לצבעו הכחול בתוך דקות, ולכן צורת המלח היא שמאפשרת להשתמש בו כתרופה שאפשר לאחסן, ולא רק כתופעה מסקרנת במעבדה. בקיצור: MTC הוא קדם-תרופה כחולה ומחומצנת עם ספיגה לא אחידה, ואילו LMTM/HMTM היא הצורה המחוזרת והמיוצבת, שנועדה לאפשר חשיפה צפויה. טענות ליעילות של האחת אינן חלות על האחרת, ואף אחת מהן אינה חלה על תמיסות צבע הנמכרות ללא מרשם. כדאי להבין את הכימיה של הצורות המחומצנת והמחוזרת לפני שקוראים כותרת כלשהי על ניסוי.

גם המנגנון הנבדק ממוקד יותר מכפי שמשתמע מהסיקור התקשורתי. תוכנית המחקר מכוונת להצטברות צברי טאו, כלומר להתקבצות חלבון טאו לסיבים ולסבכים בתוך תאי עצב, ולא לרובדי עמילואיד. לכן מדובר בכיוון מחקר שונה מזה של נוגדנים נגד עמילואיד. הוא מתקיים לצד מחקר קדם-קליני נפרד על מסלולי פינוי עמילואיד וסקירות רחבות יותר של השערות הנוגעות למיטוכונדריה ולהגנה על תאי עצב, שאין לטעות ולראות בהן הוכחה קלינית.

התרכובות לפי ניסוי

זו הטבלה שכדאי לשמור בסימניות. בכל שורה מפורטים התרכובת המדויקת, המינונים, מדדי התוצאה ומזהה הניסוי, משום שבפרטים האלה רוב הסיכומים טועים.

הפרסומים המלאים: דוח Rember בשלב 2, ניסוי LMTM הראשון בשלב 3, ניתוח העוקבה של הניסוי השני בשלב 3, הניתוח החוזר של הקשר בין חשיפה לתגובה, והמאמר על תכנון ניסוי Lucidity.

קריאת כל תוצאה מנקודת מבטם של מתכנני הניסוי

נתחיל ב-Rember. היה בו פלצבו אמיתי, וזה יתרון, אבל צבע כחול מקשה על הסמיות. שינוי צבע השתן והצואה עשוי לחשוף מי מקבל תרופה פעילה, והחוקרים הכירו בכך שהסימן הזה נעדר בזרוע הפלצבו. הם הפרידו בין מעריכי הבטיחות למעריכי היעילות והצביעו על נתוני הדמיה כתמיכה, אך עדיין נותר סיכון מסוים לשבירת הסמיות. כשמוסיפים לכך את האות שהופיע רק בתת-קבוצה ואת כישלון המינון הגבוה ביותר, המסקנה הכנה היא שהתוצאה מסקרנת אך שברירית. לכן תוכנית המחקר עברה לתרכובת חדשה במקום לניסוי MTC גדול יותר.

שני ניסויי LMTM בשלב 3 פתרו את בעיית הסמיות בדרך ההפוכה, ויצרו בעיה חדשה. כדי לשמור על שינוי צבע השתן בקבוצת הביקורת, בשני הניסויים ניתנו למשתתפי הביקורת 8 mg/day של LMTM אמיתי. אם 8 mg/day הוא מינון פעיל בפני עצמו, השוואת מינון גבוה לביקורת היא למעשה השוואה בין שני טיפולים, ותוצאה ללא הבדל אינה יכולה להבחין בין ״שניהם פועלים״ לבין ״אף אחד מהם אינו פועל״. ניתוחים מאוחרים יותר של טיפול יחיד ושל רמות בדם טוענים שהמינון הנמוך אכן היה פעיל, וספרות הסקירה בתחום ההזדקנות דנה בקושי הזה בתרגום המחקר ליישום קליני, אך הניתוחים האלה אינם שומרים על ההקצאה האקראית. השאלה אם מטופל נטל LMTM לבדו או בשילוב תרופות מקובלות לאלצהיימר נקבעה לפי המרשם הקודם שלו, ולא בהטלת מטבע. לכן הבדלים בדפוסי מתן המרשמים ובמצב הבריאותי ההתחלתי עשויים להסביר חלק מהפער. המחקר על הקשר בין חשיפה לתגובה מחזק את ההסבר הביולוגי, אך אינו מספק את ההשוואה החסרה לפלצבו נטול פעילות.

לאחר מכן חזר Lucidity על הדפוס הזה במינונים נמוכים יותר. הביקורת כללה מינוני MTC קטנים פעמיים בשבוע, שנועדו רק לצבוע את השתן, אך אצל משתתפים רבים בקבוצת הביקורת הצטברו רמות תרופה בעלות משמעות פרמקולוגית. הגורם המממן הצהיר במפורש שלא ניתן היה לבצע את ההשוואה המתוכננת לפלצבו לא פעיל. הדוחות שפורסמו בהמשך מדגישים השוואות של סמנים ביולוגיים ושל התחלה מושהית. השוואות אלה מלמדות על הביולוגיה של המחלה, אך אינן שקולות להצלחה מול פלצבו בניסוי פרוספקטיבי. נכון לשנים 2024 עד 2025, התרכובת עדיין הייתה ניסיונית, בקשה לאישור בבריטניה הוגשה, והמאמר המאמת בנושא הסמנים הביולוגיים עדיין היה בתהליך ביקורת עמיתים.

מה המשמעות לקוראים השוקלים שימוש במתילן כחול

מכאן עולות שלוש נקודות מעשיות.

ראשית, תרופות הניסוי אינן התוסף. HMTM הוא מלח תרופתי מטוהר בצורת תרכובת אחת, הניתן במינון של 8 עד 16 mg/day בתוכנית הנוכחית. מתילן כחול בבקבוק הוא בדרך כלל הכלוריד המחומצן בדרגות טוהר משתנות, הנמדד בטפטפת, עם פרופילי ספיגה וזיהומים שונים. הסבילות שנצפתה בניסויים במינונים נמוכים של HMTM אינה מלמדת דבר על נטילה עצמית כרונית של תמיסות צבע.

שנית, יש להתייחס ברצינות לאותות הבטיחות מתקופת המינונים הגבוהים, אף שהמינונים הנוכחיים נמוכים יותר. בתוכנית הגדולה של שלב 3, שלשול הופיע אצל בערך אחד מכל ארבעה מטופלים במינון גבוה, וגם בחילות, הקאות ודחיפות במתן שתן היו שכיחות יותר באופן ברור. אנשים עם חסר ב-G6PD לא נכללו בניסויים, משום שתרופות מתילתיוניניום עלולות לגרום להמוליזה בקבוצה זו. האינטראקציה עם נוגדי דיכאון סרוטונרגיים ממשית מבחינה פרמקולוגית, משום שמתילן כחול הוא מעכב MAO-A הפיך ורב-עוצמה, אף שבניסויי האלצהיימר תועדו רק תסמינים חולפים אצל מספר קטן של משתמשי SSRI, ולא תסמונת סרוטונין מאומתת. כל מי שמשלב את התרופות האלה זקוק לפיקוח רפואי, נקודה הנידונה בהרחבה במדריך הבטיחות והאינטראקציות.

שלישית, יש להתאים את הציפיות לשלב שבו נמצאות הראיות. אות בתת-קבוצה, לצד שתי השוואות אקראיות שליליות וזרוע ביקורת עם גורמים מערפלים, הם בסיס להשערת מחקר ולא להמלצת טיפול. משפחות השוקלות אפשרויות ימצאו בסיס מעשי יותר בהבנת האופן שבו מתקבלות בפועל החלטות על טיפול באלצהיימר, ולא בפרוטוקולים כלשהם לשימוש בצבע שמופצים ברשת.

השורה התחתונה פשוטה מספיק כדי לנסח אותה במשפט אחד. מתילן כחול מחומצן הניב אות שברירי אחד בשלב 2, עם הסתייגויות הנוגעות לסמיות ולספיגה; התרכובת המחוזרת שהחליפה אותו נכשלה בשתי השוואות אקראיות של מינונים; ותוכנית המינון הנמוך עדיין לא הניבה הצלחה נקייה בניסוי מבוקר פלצבו. הדבר עשוי להשתנות בעקבות פרסומים עתידיים או בחינה רגולטורית. עד אז, מתילן כחול למחלת אלצהיימר שייך לקטגוריה של מדע רציני שעדיין לא הפך לטיפול רפואי.