Metyleenisinisuuvesi mukosiittiin: kliinisen tutkimuksen tulokset

Syöpähoitoihin liittyvä mukosiitti on tarkasti rajattu käsite. Solunsalpaajahoito tai kantasolusiirtoa edeltävä esihoito vaurioittaa suun limakalvoa, haavaumia muodostuu, ja paljastuneet hermopäätteet tekevät syömisestä, nielemisestä ja puhumisesta kivuliasta. Tukihoito-ohjeissa kuvatulla WHO:n mukosiittiasteikolla aste 2 sallii vielä kiinteän ruoan syömisen, kun taas asteessa 3 potilas pystyy nauttimaan vain nesteitä. Kivunhallinta ja kudosten paraneminen ovat eri tuloksia. Huuhtelu voi parantaa ensimmäistä muuttamatta toista.

Tämä ero jäsentää parasta saatavilla olevaa ihmistutkimusta metyleenisinisuuvedestä tähän käyttötarkoitukseen: MD Andersonissa vuonna 2022 tehtyä satunnaistettua vaiheen 2 tutkimusta, joka julkaistiin BMC Medicine -lehdessä vaikeasti hallittavan mukosiittikivun tutkimuksena. Siinä ei tutkittu metyleenisinistä suun haavaumiin yleisesti, nielutulehdukseen, suun hiivasieni-infektioon tai päivittäiseen suuveden käyttöön. Siinä tutkittiin yhtä valmistettua huuhteluliuosta, jota käytettiin yhdellä tavalla hoitoon reagoimattoman kivun lievittämiseen.

Mitä tutkimuksessa testattiin

Tutkimusasetelma on yksinkertainen: tavanomaiseen hoitoon lisätään paikallinen huuhteluliuos, sitä pidetään kivuliaalla kudoksella ja syljetään pois, käyttö toistetaan aikataulun mukaan, ja kipua sekä toimintakykyä mitataan 48 tunnin kohdalla.

Aikuiset, joilla oli kivulias mukosiitti tavanomaisesta hoidosta huolimatta, satunnaistettiin saamaan pelkkää tavanomaista hoitoa (n = 16) tai tavanomaista hoitoa ja metyleenisinistä pitoisuudella 0.025% (n = 15), 0.05% (n = 14) tai 0.1% (n = 15). Kaikkiaan 69 osallistujasta 60 suoritti hoidon loppuun. Tutkimuksen täydellisessä raportissa todetaan, että pitoisuuden osalta käytettiin yksöissokkoutusta, mutta verrokkiryhmä ei saanut sinistä huuhteluliuosta, joten vertailu tavanomaiseen hoitoon ei käytännössä ollut sokkoutettu. Lumeryhmää ei ollut, minkä kirjoittajat mainitsevat rajoituksena.

Osallistujien oireet olivat vaikeita. Hoidon loppuun suorittaneista 72% oli saanut kantasolusiirron ja loput systeemistä solunsalpaajahoitoa tai CAR-T-hoitoa. Tutkimuksen alussa 90%:lla oli WHO:n asteen 3 mukosiitti ja 10%:lla asteen 2 mukosiitti, ja kipu oli kestänyt jo mediaaniltaan 6 päivää. Artikkelissa ei eritellä syöpädiagnooseja tyypeittäin, joten sen perusteella ei voi esittää syöpätyyppikohtaisia väitteitä.

Jokainen potilas sai tutkimusapteekista 100 mL:n pullon siellä valmistettua liuosta. Käyttöohje oli ottaa 6–10 mL, pitää liuosta kivuliailla alueilla 5 minuuttia suuta huuhdellen ja kurlaamalla, sylkeä se pois nielemättä, odottaa ennen suun huuhtelua tai syömistä ja toistaa käyttö 6 tunnin välein noin 2 päivän ajan. Muu hoito jatkui, ja siihen saattoi kuulua suuhygienia, lidokaiinihuuhtelu, nystatiinia sisältävä niin kutsuttu taikasuuvesi, difenhydramiinin ja antasidin yhdistelmävalmisteet sekä systeemiset opioidit.

Julkaistu ensisijainen päätetapahtuma oli kivun muutos lähtötilanteesta päivään 2 asteikolla, jossa oli 11 pistettä (0 tarkoitti kivuttomuutta ja 10 pahinta kipua). Suun toimintakykyä arvioitiin haittapistemäärällä 0–6, joka muodostui syömisen, nielemisen ja puhumisen pisteistä. Kukin toiminto luokiteltiin mahdolliseksi, vaikeaksi tai mahdottomaksi. WHO:n mukosiittiaste kirjattiin vain tutkimukseen otettaessa, eikä sitä seurattu toistuvilla mittauksilla.

Yhteenveto tutkimusasetelmasta ja tuloksista

Tämä taulukko pitää erillään kolme käsitettä: kivun, suun toimintakyvyn ja haittavaikutukset. Paranemista, infektion häviämistä tai opioiditarpeen vähenemistä ei tässä osoitettu.

Kysymys	Mitä mitattiin	Tulos päivänä 2
Vähenikö kipu?	Kipupistemäärän muutos lähtötilanteesta päivään 2	Keskimääräinen vähenemä oli tavanomaisella hoidolla 1.69 ja pitoisuuksien 0.025%, 0.05% ja 0.1% huuhteluilla 5.20, 4.54 ja 5.15. Päivän 2 pistemäärien mediaanit: 5.5 verrattuna arvoihin 3, 2 ja 2.
Paranivatko syöminen, nieleminen ja puhuminen?	Suun toimintakyvyn haittapistemäärä, 0–6	Keskimääräinen vähenemä oli tavanomaisella hoidolla 0.81 ja kolmella huuhtelupitoisuudella 2.47, 2.79 ja 2.87. Päivän 2 pistemäärien mediaanit: 4 verrattuna arvoihin 2, 1 ja 2.
Kuinka nopeasti vaikutus alkoi ja kuinka kauan se kesti?	Potilaiden ilmoittamat ajankohdat	Huuhteluhoidon loppuun suorittaneista 44 potilaasta 77% koki suurimman lievityksen muutamassa minuutissa ensimmäisestä huuhtelusta. Kipu uusiutui 57%:lla, useimmiten 4–8 tunnin kuluttua aiempaa lievempänä. Noin 59% pyysi lisää huuhteluliuosta päivän 2 jälkeen.
Paranivatko haavaumat nopeammin?	WHO:n mukosiittiaste ajan kuluessa	Ei mitattu tutkimukseen ottamisen jälkeen. Kirjoittajien mukaan paranemisaikaa on tutkittava lisää.
Vähenikö opioidien käyttö?	Päivittäiset morfiiniekvivalentit	Ei tulkittavissa. Lähtötilanteen mediaani oli noin 114 mg päivässä, mutta mukosiittiin kohdistettuja annoksia ei voitu erottaa muiden kiputilojen hoitoon käytetyistä annoksista.
Mitä haittoja ilmeni?	Haittatapahtumat 30 päivään asti	Ohimenevää polttelua suussa ensimmäisellä käyttökerralla (yksityiskohtaisissa tuloksissa 5 tapausta; tiivistelmässä mainitaan 8, ja ristiriita on ratkaisematta), mukaan lukien yksi hoidon keskeyttäminen. Tilapäinen sininen värjäytyminen hävisi suuhygienian tai aterioiden myötä. Ei vakavia haittatapahtumia eikä pysyvää värjäytymistä 30 päivän kohdalla.

Tavanomaiseen hoitoon verrattuna kivun väheneminen täytti tavanomaisen tilastollisen merkitsevyyden rajan pitoisuuksilla 0.025% ja 0.1%, mutta oli rajatapaus pitoisuudella 0.05% (P = .0506). Kolme huuhtelupitoisuutta eivät eronneet toisistaan, joten tutkimus ei määritä optimaalista pitoisuutta.

Mitä tässä tutkimuksessa ei testattu

Lukija näkee myönteisen kiputuloksen ja yleistää sen läheiseen käsitteeseen. Jokainen alla oleva yleistys tarvitsee oman tutkimuksensa.

Ensimmäiseksi infektioiden hoito. Tutkimuksessa mitattiin kipua ja toimintakykyä solunsalpaajahoitoon liittyvässä mukosiitissa. Siinä ei tutkittu suun bakteeri-, sieni- tai virusinfektioita, plakkia, ientulehdusta tai tavanomaista hengityksen raikastamista. Nystatiinia sisältävän valmisteen käyttö muun hoidon osana ei tee kokeellisesta huuhteluliuoksesta sienilääkettä. Katsauksemme, jossa erotetaan tavalliset suun haavaumat syöpähoitoihin liittyvästä mukosiitista, pitää nämä käyttöaiheet erillään.

Toiseksi metyleenisinisuuveden yleinen käyttö. Osallistujilla oli hoitoon reagoimaton asteen 2–3 mukosiitti, ja he olivat syöpähoidon piirissä. Terveitä vapaaehtoisia, tavallisia aftoja ja kurkkukipua ei tutkittu. Tätä rajausta käsitellään myös suuta ja nielua koskevia väitteitä tarkastelevassa oppaassamme.

Kolmanneksi limakalvon paraneminen. Ilman toistuvaa vaikeusasteen arviointia tai haavaumien mittaamista pienempi kipupistemäärä ei osoita, että kudos sulkeutui nopeammin. Kirjoittajat toteavat tämän nimenomaisesti.

Neljänneksi nielty metyleenisini. Potilaat sylkivät huuhteluliuoksen pois. Niellyn väriaineen systeeminen imeytyminen, lääkeyhteisvaikutukset ja toksisuus eivät kuuluneet tutkittuun altistukseen. Pois sylkeminen nielemisen sijaan on osa hoitomenetelmää, ei vähäpätöinen yksityiskohta.

Miksi vähittäismyyntiliuos ei ole korvaava vaihtoehto

Tutkimuksessa käytetty valmiste ja vähittäismyynnissä oleva pullo voivat olla samanvärisiä mutta erota kaikilta vaikutuksen ja riskin kannalta olennaisilta ominaisuuksiltaan: pitoisuudeltaan, tilavuudeltaan, kontaktiajaltaan, apuaineiltaan, mikrobiologiselta laadultaan ja käyttöohjeiltaan. Tässä tutkimuksessa käytettiin apteekissa valmistettuja pitoisuuksia, jotka vastasivat noin 0.25–1 mg:aa per mL, ajoitettua 5 minuutin kontaktiaikaa ja käyttöä 6 tunnin välein. Vähittäismyyntituote, jonka pitoisuus on eri, jota purskutellaan vain lyhyesti tai jonka ohjeena on nieleminen, ei toista näitä olosuhteita.

Tutkimuspullot tulivat tutkimusapteekista. Vähittäismyynnissä olevan metyleenisinisen laatuluokka ja testaus vaihtelevat, eivätkä pitoisuusvirheet haavautuneessa suussa ole vähäpätöisiä. Vertailuun tarvitaan tarkka pitoisuus, täydellinen ainesosaluettelo ja todistus, joka kattaa valmiin liuoksen eikä vain raaka-aineen. Valmiin liuoksen testausta käsittelevä selityksemme kuvaa tätä asiakirjaa.

Tutkijat esittivät, että liuos voisi lievittää kipua vaikuttamalla paikallisesti paljastuneisiin kipuhermosäikeisiin, mahdollisesti paikallisen tulehdusta hillitsevän signaloinnin kautta. He myös totesivat, ettei huuhtelu poistanut makuaistia tai yökkäysrefleksiä tavanomaisen puudutteen tavoin. Tämä hypoteesi tekee oireiden lievittymisestä uskottavaa. Se ei osoita, että mikä tahansa sininen neste tehoaisi mihin tahansa suun limakalvovaurioon.

Turvallisuuden tausta ja rajoitukset

Lyhytaikainen siedettävyys tässä valikoidussa ryhmässä ei osoita yleistä turvallisuutta. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, jotka olivat raskaana tai imettivät tai joilla oli sädehoitoon liittyvä mukosiitti. Systeemiseen metyleenisiniseen liittyy vakava serotoniinioireyhtymän riski yhteiskäytössä serotonergisten lääkkeiden kanssa, hemolyysin riski G6PD-puutoksessa ja raskautta koskevia varotoimia. Ei ole tarkasti määritetty, kuinka suuri osa systeemisestä riskistä koskee asianmukaisesti pois syljettyä huuhteluliuosta, joten lääkityksen tarkistaminen on tärkeää.

Varaudu tilapäiseen siniseen värjäytymiseen, ilmoita polttelusta, joka jatkuu ensimmäisen käyttökerran jälkeen, äläkä muuta pois syljettävää huuhteluliuosta nieltäväksi annokseksi ilman terveydenhuollon ammattilaisen arviota.

Julkaistussa analyysissä tehon seuranta kesti 48 tuntia; turvallisuusseuranta jatkui 30 päivään asti. Otos oli pieni, muut hoidot vaihtelivat, eikä verrokkiryhmää ollut sokkoutettu. Tulos on vaiheen 2 tutkimuksesta saatu viite oireiden hallinnasta, ei vakiintunut hoitokäytäntö. Metyleenisinistä koskevan tutkimuksen lukemiseen tarkoitettu oppaamme näyttää, miten satunnaistaminen, sokkoutus, päätetapahtumat ja seuranta tarkistetaan ennen kuin yhden tutkimuksen perusteella ryhdytään toimiin.

Kysymyksiä syöpähoitotiimille

Mukosiittikivulle on jo olemassa vakiintuneita tukihoitoja, ja kaikista kokeellisista huuhteluista tulee keskustella osana tätä hoitosuunnitelmaa. Hyödyllisiä kysymyksiä ovat esimerkiksi mukosiitin aste, jo käytössä olevat tavanomaiset hoitokeinot, mahdolliset metyleenisinisen kanssa yhteisvaikutuksia aiheuttavat lääkkeet, tieto G6PD-tilasta sekä se, mikä tulos määrittäisi onnistumisen tai hoidon lopettamisen (kipupistemäärä, kyky niellä nesteitä tai haittavaikutus). Ota mukaan tarkka tutkimusviite ja valmisteen tiedot yleisen tuoteväitteen sijaan. Terveydenhuollon ammattilaisen kanssa käytävän keskustelun tarkistuslistamme luettelee tuote- ja tutkimustiedot, jotka kannattaa tulostaa.

Tutkittu käyttötapa on siis rajattu: apteekissa valmistettu, pois syljettävä ja usein toistettu huuhtelu vähensi hoitoon reagoimatonta mukosiittikipua ja paransi syömistä, nielemistä ja puhumista 2 päivän aikana pienessä sokkouttamattomassa vertailussa. Se ei osoittanut nopeampaa paranemista, vähäisempää opioiditarvetta, infektioiden hoitoa tai yleistä suuveden hyötyä.