Metyleenisininen vasoplegiassa ja septisessä sokissa: katsaus tutkimusnäyttöön

Potilas poistuu leikkaussalista sydänleikkauksen jälkeen. Sydämen minuuttitilavuus on normaali, mutta verenpaine ei pysy yllä. Toisessa vuoteessa vaikeasta infektiosta kärsivä potilas tarvitsee yhä suurempia noradrenaliiniannoksia pitääkseen verenpaineen tavoitetason yläpuolella. Molemmissa tapauksissa verisuonet ovat menettäneet tonuksensa, ja molemmat tilanteet ovat saaneet tehohoitolääkärit kokeilemaan metyleenisinistä. Tässä artikkelissa tarkastellaan, mitä kliinisissä tutkimuksissa todella tutkittiin ja mitä niissä havaittiin.

Seuraavan tarkastelun jäsentää kaksi erottelua. Ensinnäkin sydänleikkauksen jälkeinen vasoplegia ja septinen sokki ovat eri sairaustiloja, joiden tutkimusasetelmat eroavat toisistaan. Siksi kumpaakin käsitellään omassa osiossaan. Toiseksi vasopressoritarpeen väheneminen ei ole sama asia kuin eloonjäämisen paraneminen. Useimmissa tutkimuksissa mitattiin ensimmäistä; lähes yksikään ei ollut riittävän suuri ratkaisemaan jälkimmäistä.

Miksi metyleenisininen saattaa lisätä verisuonten tonusta

Valtimot supistuvat ja laajenevat, kun niiden sileä lihas supistuu ja rentoutuu. Verisuonten läpimitta määrää suuren osan systeemisestä verisuonivastuksesta. Yksi rentoutumista edistävä signaalireitti kulkee typpioksidista liukoisen guanylaattisyklaasin kautta sykliseen GMP:hen, joka edistää rentoutumista. Metyleenisininen häiritsee tätä reittiä, minkä vuoksi se voi vastustaa sokkiin liittyvää voimakasta verisuonten laajenemista. Farmakologia on laajempi kuin yksi tarkkarajainen estovaikutus: typpioksidin synteesiä ja verisuonten rentoutumista koskevassa kokeellisessa tutkimuksessa metyleenisininen vaikutti useampaan kohtaan signaaliketjussa. Tutkimus selittää uskottavan mekanismin. Se ei ennusta yksittäisen potilaan verenpainevastetta.

Kaikissa alla käsitellyissä tutkimuksissa metyleenisinistä annettiin laskimonsisäisesti sairaalassa tavanomaisen tehohoidon lisäksi. Mikään niistä ei tutki kotona suun kautta otettavaa tuotetta.

Sydänleikkauksen jälkeinen vasoplegia

Vasoplegia tarkoittaa tässä sydän-keuhkokoneen käytön jälkeen ilmenevää huomattavasti heikentynyttä verisuonten tonusta: matalaa verenpainetta ja pientä verisuonivastusta, vaikka sydämen minuuttitilavuus säilyy. Jo kehittyneen vasoplegian hoitoa koskeva satunnaistettu näyttö perustuu suurelta osin yhteen pieneen tutkimukseen. Kahdessa muussa tutkimuksessa metyleenisinistä annettiin ennen leikkausta tai sen aikana vasoplegian ehkäisemiseksi, mikä on eri kliininen kysymys.

Levinin ja kollegoiden satunnaistetussa tutkimuksessa leikkauksen jälkeen kehittyneestä vasoplegiasta 56 potilasta sai joko 1.5 mg/kg tunnin infuusiona tai lumelääkettä. Vasoplegia korjaantui nopeasti hoitoryhmässä, kun taas lumelääkeryhmässä 8 potilaalla 28:sta vasoplegia jatkui yli 48 tuntia. Kuolemia oli vastaavasti 0 potilaalla 28:sta ja 6 potilaalla 28:sta. Sokkitilan korjaantumista koskeva tulos on huomattava, mutta 56 potilaan tutkimus ei voi osoittaa eloonjäämisvaikutusta, ja kuolleisuusero on liian epävarma yleistettäväksi.

Ehkäisytutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia. Ozalin ja kollegoiden tutkimuksessa suuren riskin sepelvaltimo-ohitusleikkauspotilailla ennen leikkausta annettu infuusio vähensi vasoplegiatapaukset 13 potilaasta 50:stä 0 potilaaseen 50:stä. Maslow ja kollegat havaitsivat lyhytkestoisemman leikkauksenaikaisen vaikutuksen sydän-keuhkokoneen käytön aikana, kun taas Cho ja kollegat eivät havainneet käytännössä mitään hemodynaamista hyötyä tai vasopressoritarpeen vähenemistä. Ehkäisyä valikoiduilla leikkauspotilailla ja jo kehittyneen vasoplegian korjaamista tulee tarkastella erillisinä väitteinä, joilla on erillinen tutkimusnäyttö.

Septinen sokki

Septisessä sokissa infektioon liittyy verenkierron vajaatoiminta, joka jatkuu nesteytyksestä huolimatta. Noradrenaliinista tulee tällöin hoidon perusta, ja tutkimuksissa kysytään, lyhentääkö metyleenisininen katekoliamiinialtistusta. Tulosten suunta on yhtenäisempi kuin leikkaustutkimuksissa, mutta ne ovat edelleen heterogeenisia ja koskevat vasopressoritarpeen vähenemistä eivätkä eloonjäämistä.

Suurin nykyaikainen tutkimus on Ibarra-Estradan ja kollegoiden vuonna 2023 julkaistu satunnaistettu tutkimus varhaisesta metyleenisinisestä lisähoitona. Siinä analysoidut 91 aikuista saivat päivittäin kuuden tunnin infuusion kolmen annoksen ajan tai vastaavan lumelääkkeen noradrenaliinin, hydrokortisonin ja tarvittaessa vasopressiinin lisäksi. Mediaaniaika vasopressorien lopettamiseen oli 69 tuntia verrattuna 94 tuntiin, mutta kuolleisuus ja hengityskonehoidon kesto olivat samankaltaiset. Aiemmat tutkimukset olivat pienempiä: Kirovin ja kollegoiden 20 potilaan pilottitutkimuksessa katekoliamiinien tarve väheni huomattavasti, kun 2 mg/kg:n bolusta seurasi asteittain suurennettu infuusio. Memis ja kollegat puolestaan havaitsivat korkeamman infuusionjälkeisen keskiverenpaineen (85 verrattuna 74 mmHg:iin), mutta vasopressoritarpeen vähenemistä ei ollut asetettu päätetapahtumaksi. Näistä poiketen Dongin ja kollegoiden 72 potilaan lumekontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu merkittävää etua noradrenaliinin tarpeessa tai verenpaineessa. Yhdessä vertailussa vasopressiini oli toisena vasopressorina metyleenisinistä parempi 12 ja 24 tunnin kohdalla. Juffermansin ja kollegoiden annoksenmääritystutkimuksessa verenpaine ja verisuonivastus kasvoivat annoksen mukana, mutta sisäelinten verenkierron heikkeneminen herätti huolta annoksella 7 mg/kg.

Tutkimustaulukko

IV tarkoittaa laskimonsisäistä antoa. NE tarkoittaa noradrenaliinia. MAP tarkoittaa keskiverenpainetta. SVR tarkoittaa systeemistä verisuonivastusta. Jokainen rivi kuvaa tutkimuksessa käytettyä altistusta, ei hoitosuositusta.

Tutkimus ja tutkimusympäristö	Antotapa ja annostus	Vasopressoreita koskeva tulos	Hemodynaaminen tulos	Kuolleisuus	Haittatapahtumat
Levin 2004: sydänleikkauksen jälkeen kehittynyt vasoplegia, 28 vastaan 28	1.5 mg/kg IV 1 tunnin aikana	Vasoplegia korjaantui kaikilla hoidetuilla 6 tunnin kuluessa; 8 verrokilla 28:sta se jatkui yli 48 tuntia	MAP ja SVR palautuivat nopeasti hoitoryhmässä	0 potilasta 28:sta vastaan 6 potilasta 28:sta; liian pieni tutkimus eloonjäämisvaikutuksen osoittamiseen	Tällä annostuksella ei raportoitu merkittävää toksisuussignaalia
Ozal 2005: ehkäisy 100 suuren riskin ohitusleikkauspotilaalla, 50 vastaan 50	1 prosentin liuoksen infuusio aloitettiin 1 tunti ennen leikkausta	Vasoplegia 0 potilaalla 50:stä vastaan 13 potilaalla 50:stä; ehkäisy, ei jo kehittyneen tilan korjaaminen	Korkeammat leikkauksenaikaiset verenpaineet hoitoryhmässä	Ei kuolleisuustutkimus	Merkittävää toksisuussignaalia ei raportoitu
Cho: metyleenisininen ehkäisevästi sydänleikkauksessa	Perioperatiivinen infuusio	Ei merkitsevää eroa vasopressoritarpeessa	Ei merkitsevää eroa MAP:ssa ja SVR:ssä	Ei kuolleisuustutkimus	Erillistä haittatapahtumien esiintyvyyttä ei raportoitu
Kirov 2001: septisen sokin pilottitutkimus, 10 vastaan 10	2 mg/kg:n bolus, sitten asteittainen infuusio kokonaisannokseen 5.75 mg/kg	NE:n tarve väheni enimmillään 87 prosenttia; adrenaliinin 81 prosenttia; dopamiinin 40 prosenttia	MAP merkitsevästi korkeampi 6 ja 24 tunnin kohdalla	Kuolemia 28 päivän aikana 5 potilaalla 10:stä vastaan 7 potilaalla 10:stä; ei kuolleisuustutkimus	Sininen virtsa ja ihon värjäytyminen; ei merkittävää elintoksisuussignaalia
Memis 2002: vaikea sepsis, 15 vastaan 15	0.5 mg/kg tunnissa 6 tunnin ajan	Ei määrällistä vasopressoritarpeen vähenemistä koskevaa päätetapahtumaa	Infuusionjälkeinen MAP 85 vastaan 74 mmHg	Tilastollinen voima ei riittänyt kuolleisuuden arviointiin	Merkittävää toksisuussignaalia ei raportoitu
Ibarra-Estrada 2023: septinen sokki, 91 analysoitua potilasta	Kuuden tunnin infuusio päivittäin kolmen annoksen ajan	Mediaaniaika vasopressorien lopettamiseen 69 vastaan 94 tuntia	Verenpaine pidettiin tavoitetasolla molemmissa ryhmissä	Kuolleisuus samankaltainen ryhmien välillä	Sininen tai vihreä virtsa yleistä; G6PD-puutos ja äskettäinen SSRI-lääkkeiden käyttö olivat poissulkukriteerejä
Dong 2025: hengityskonehoidossa olevien potilaiden septinen sokki, 36 vastaan 36	2 mg/kg 15 minuutin aikana sekä 1 mg/kg 12 tunnin aikana	NE:n tarpeen ero lähes nolla; ei eroa vasopressorien lopettamisajassa	MAP-ero miinus 1.2 mmHg, ei merkitsevä; mikroverenkierron virtaus parani	Kuolemia 28 päivän aikana 9 potilaalla 36:sta vastaan 15 potilaalla 36:sta, ei merkitsevä	Sininen tai vihreä virtsa kaikilla hoidetuilla; ei maksaan, munuaisiin tai hapettumiseen liittyvää haittasignaalia

Osoittaako jokin tästä kuolemien vähenevän?

Yhdistetyt analyysit ovat näyttäneet yksittäisiä tutkimuksia suotuisammilta, mutta myönteiset arviot heikkenevät tarkemmassa tarkastelussa. Vuoden 2024 yhteenvedossa kuudesta septisen sokin tutkimuksesta lyhyen aikavälin kuolleisuuden riskisuhde oli 0.66. Vaikutus kuitenkin menetti tilastollisen merkitsevyytensä, kun suuren harhariskin tutkimukset suljettiin pois. Tuoreimmassa vain satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia käsittelevässä yhteenvedossa, joka kattoi yhdeksän tutkimusta ja 535 potilasta, 28–30 päivän kuolleisuuden vetosuhde oli 0.73 ja luottamusväli 0.40–1.36. Tulos ei ole tilastollisesti merkitsevä. Sen sekventiaalinen tutkimusanalyysi arvioi tarvittavaksi potilasmääräksi 1,773, kun käytettävissä oli vain muutama sata. Rehellinen yhteenveto on, ettei eloonjäämishyötyä ole osoitettu — ei se, että se olisi osoitettu olemattomaksi.

Turvallisuushuomiot sairaalatutkimusten näytöstä

Tutkimuksissa yleisiä vaikutuksia olivat sininen tai vihreä virtsa ja ihon värjäytyminen sekä methemoglobiinin vähäinen nousu. Vakavat riskit perustuvat myyntiluvallisen laskimonsisäisen valmisteen tuotetietoihin, eivät tutkimusten haittatapahtumamääriin: serotoniinioireyhtymä yhdistettynä serotonergisiin lääkkeisiin tai opioideihin, vasta-aihe G6PD-puutoksessa hemolyysiriskin vuoksi, virheellisen matalat pulssioksimetrin lukemat infuusion aikana ja pian sen jälkeen sekä raportoitu verenpaineen nousu haittavaikutuksena. Useissa nykyaikaisissa tutkimuksissa suljettiin pois potilaat, joilla oli G6PD-puutos tai äskettäinen altistus serotonergisille lääkkeille. Niiden vähäisiä haittoja osoittavat turvallisuustaulukot eivät siis mittaa näiden ryhmien riskiä. Tätä näyttöä tulee tarkastella myös laajemman kliinisten käyttötarkoitusten yleiskatsauksen ja turvallisuusarvion rinnalla. Lukijat, joille tutkimusasetelmat ovat vieraita, voivat aloittaa metyleenisinistä koskevan tutkimuksen lukuoppaasta.

Vasoplegia ja septinen sokki voivat vielä ansaita erilliset syvälliset katsaukset, jos näyttö lisääntyy. Nykyinen kirjallisuus sopii kuitenkin yhteen tehohoitokatsaukseen: todellinen verisuonia supistava ja vasopressoritarvetta vähentävä vaikutus, joka näkyy selvimmin jo kehittyneessä vasoplegiassa ja varhaisessa septisessä sokissa, mutta ei osoitettua eloonjäämishyötyä. Lisäksi turvallisuusrajaukset sulkevat pois useita potilasryhmiä. Näistä tiloista kärsivä on jo tehohoidossa, ja metyleenisinisen käyttö tässä tilanteessa on hoitavan tiimin tehohoitopäätös, ei sairaalainfuusioista johdettu kotihoito.