مقاله
تزریق متیلن بلو برای کمردرد با منشأ دیسک: یافته‌های کارآزمایی‌ها
کمردرد یک علامت است، نه یک تشخیص. همین تفاوت تعیین می‌کند که آیا ادعایی دربارهٔ متیلن بلو برای کمردرد اصلاً معنایی دارد یا نه.
در بیشتر موارد کمردرد، نمی‌توان با اطمینان یک ساختار مشخص را مسئول دانست. درد با منشأ دیسک، یا درد دیسکوژنیک، ادعایی محدودتر است. این اصطلاح یعنی درد از پایانه‌های عصبی داخل یک دیسک بین‌مهره‌ای مشخص می‌آید؛ معمولاً در جایی که حلقهٔ بیرونی، موسوم به آنولوس، دچار شکاف شده و امکان رشد اعصاب کوچک به سمت داخل و ورود پیام‌های التهابی را فراهم کرده است. بیان این ایده آسان و اثبات آن دشوار است، زیرا بسیاری از دیسک‌های تحلیل‌رفته‌ای که در MRI دیده می‌شوند، هیچ دردی ایجاد نمی‌کنند. تصویربرداری به‌تنهایی نمی‌تواند دیسک مسئول درد را مشخص کند.
به همین دلیل، هر دو کارآزمایی مورد بحث در اینجا با دیسکوگرافی تحریکی آغاز شدند. تحت هدایت فلوروسکوپی، سوزنی در هستهٔ مرکزی دیسک مشکوک قرار می‌گیرد، مادهٔ حاجب با فشار کنترل‌شده تزریق می‌شود و پزشک سؤال ساده‌ای می‌پرسد: آیا افزایش فشار داخل این دیسک، درد معمول شما را بازتولید می‌کند؟ دست‌کم یک دیسک مجاور نیز به‌عنوان کنترل آزمایش می‌شود و باید بدون درد بماند. فقط بیمارانی وارد مرحلهٔ بعد می‌شوند که درد معمولشان در دیسک مورد نظر بازتولید شود و دیسک کنترلشان بدون درد بماند. این مرحلهٔ انتخاب، تهاجمی است و بر تمام مراحل بعدی تأثیر می‌گذارد.
خوانندگانی که تازه با ماهیت شیمیایی متیلن بلو آشنا می‌شوند، گاهی تصور می‌کنند تزریقی که در این کارآزمایی‌ها بررسی شده، با نوشیدن مایع آبی‌رنگ ارتباط دارد. چنین نیست. در تزریق داخل‌دیسکی متیلن بلو، حدود 10 mg از این رنگ مستقیماً داخل دیسکی قرار می‌گیرد که پیش‌تر دردناک بودن آن مشخص شده است. فرضیه، موضعی بود: شاید این رنگ بتواند پایانه‌های عصبی کوچک در شکاف‌های آنولوس را تخریب کند یا فعالیتشان را کاهش دهد و التهاب موضعی را کم کند. این سازوکار، اگر وجود داشته باشد، به تماس مستقیم درون همان دیسک وابسته است.
روش انجام هر دو کارآزمایی
یک تصویر ذهنی مفید، محفظه‌ای بسته با یک نقطهٔ ورود است. محفظه همان دیسک است. مسیر ورود، سوزنی تحت هدایت فلوروسکوپی است که معمولاً از مسیر خلفی‌جانبی وارد می‌شود. پس از تأیید موقعیت سوزن، مایع مورد مطالعه به‌آرامی در هستهٔ دیسک تزریق می‌شود.
در هر دو کارآزمایی، مادهٔ دیگری هم داخل دیسک تزریق شد. در کارآزمایی اولیه، 1 mL متیلن بلو 1 درصد و سپس 1 mL لیدوکائین 2 درصد تزریق شد. در کارآزمایی بعدی، 1 mL متیلن بلو با غلظت 10 mg در هر mL، به‌همراه 0.5 mL لیدوکائین 2 درصد و 0.5 mL مادهٔ حاجب تزریق شد. بنابراین، مقایسه هیچ‌گاه بین تزریق و انجام ندادن مداخله نبود. در هر دو گروه، سوزن وارد دیسک شد، فشار داخل دیسک افزایش یافت و یک بی‌حس‌کنندهٔ موضعی داخل آن تزریق شد. تنها تفاوت برنامه‌ریزی‌شده، متیلن بلو در برابر محلول نمکی بود. جزئیات نحوهٔ عملکرد متیلن بلو در سلول‌ها کمک می‌کند بفهمیم چرا پژوهشگران اثر موضعی را محتمل می‌دانستند، اما محتمل بودن، مدرک نیست.
این نکته هنگام تفسیر پاسخ گروه کنترل اهمیت دارد. هر بهبودی در گروه کنترل این مطالعات، اثر تشریفات یک مداخلهٔ ستون فقرات، لیدوکائین، سیر طبیعی درد و انتظار تسکین را نیز در بر می‌گیرد.
کارآزمایی اولیه با نتیجهٔ مثبت
کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شدهٔ سال 2010 توسط پنگ و همکاران، 72 بزرگسال را وارد مطالعه کرد که کمردرد محوری مزمن بدون درد عصبی پا داشتند؛ علائمشان با وجود فیزیوتراپی همراه با درمان ضدالتهابی یا اپیوئیدی بیش از 6 ماه ادامه یافته بود؛ در MRI نشانه‌های تحلیل دیسک با حفظ ارتفاع دیسک داشتند؛ سابقهٔ جراحی کمری نداشتند؛ و دیسکوگرامشان مثبت بود، در حالی که دیسک کنترل مجاور نتیجهٔ منفی داشت. 36 نفر متیلن بلو همراه با لیدوکائین داخل دیسک دریافت کردند. 36 نفر نیز محلول نمکی همراه با لیدوکائین دریافت کردند. بیماران و ارزیابان پیامدها از تخصیص گروهی بی‌اطلاع بودند. فرد تزریق‌کننده نمی‌توانست بی‌اطلاع بماند، زیرا رنگ مورد استفاده آبی است.
پیگیری طولانی بود: 6، 12 و 24 ماه. شاخص‌های پیامد شامل درد در مقیاس عددی 0 تا 100، ناتوانی بر اساس شاخص ناتوانی اوسوستری از 0 تا 100، و همچنین رضایت، مصرف مسکن و عوارض بود. نتیجهٔ منتشرشده به‌طرز غیرمعمولی چشمگیر بود. میانگین درد در گروه متیلن بلو در 24 ماه از حدود 72 به حدود 20 کاهش یافت، در حالی که در گروه کنترل از حدود 67 به حدود 60 رسید. ناتوانی با متیلن بلو از حدود 48 به حدود 13 کاهش یافت، در برابر تقریباً هیچ تغییری در گروه کنترل. در 24 ماه، 33 نفر از 36 بیمار درمان‌شده رضایت یا رضایت کامل گزارش کردند، در برابر 5 نفر از 35 بیمار گروه کنترل. بیشتر بیماران درمان‌شده گزارش کردند که مسکن مصرف نمی‌کنند. در طول پیگیری، هیچ عفونت دیسک یا آسیب عصبی گزارش نشد. نویسندگان در گزارش کنترل‌شده با دارونمای خود این درمان را ایمن، مؤثر و کم‌تهاجمی توصیف کردند.
نتیجه‌ای با این اندازه، از یک مرکز و 72 بیمار انتخاب‌شده، دقیقاً از آن نوع نتایجی است که به تکرار مستقل نیاز دارد.
مطالعهٔ تکرار چندمرکزی
مطالعهٔ IMBI توسط کالوارد و همکاران، به‌عنوان یک مطالعهٔ تکرار در چهار مرکز هلندی طراحی شد. 84 بیمار وارد مطالعه شدند و 81 نفر داده‌های تصادفی‌سازی‌شدهٔ قابل تحلیل ارائه کردند: 40 نفر در گروه متیلن بلو و 41 نفر در گروه دارونما. انتخاب بیماران بار دیگر مستلزم درد محوری مزمن سازگار با درد با منشأ دیسک بود؛ این بار با دست‌کم 6 ماه درد، پاسخ ناکافی به مراقبت غیرجراحی، درد هنگام نشستن با امتیاز دست‌کم 5 از 10، و MRI در سال گذشته که کاهش شدید ارتفاع بیش از 50 درصد را رد می‌کرد. بیماران ابتدا برای رد درد مفاصل فاست، تحت بلوک فاست قرار گرفتند؛ سپس دیسکوگرافی استاندارد با فشار کنترل‌شده، دیسک کنترل مجاور و حدود فشار مشخص انجام شد. این مداخله در اتاق عمل، با پیشگیری آنتی‌بیوتیکی و سرعت تزریق آهسته و کنترل‌شده انجام شد. گروه کنترل بار دیگر محلول نمکی همراه با لیدوکائین و مادهٔ حاجب دریافت کرد.
شاخص پیامد اصلی، موفقیت درمان در 6 ماه بود که به‌صورت کاهش دست‌کم 30 درصدی میانگین امتیازهای درد ثبت‌شده در چهار روز، همراه با برداشت کلی از تغییر، تعریف شد. سنجه‌های ثانویه شامل ناتوانی اوسوستری، مقیاس‌های کیفیت زندگی، ویژگی‌های درد، مصرف مسکن و رویدادهای ناخواسته بود. بیمارانی از گروه دارونما که همچنان درد داشتند، می‌توانستند پس از 6 ماه متیلن بلو دریافت کنند؛ بنابراین مقایسهٔ تصادفی‌سازی‌شدهٔ بدون تغییر گروه در 6 ماه پایان می‌یابد و تا 12 یا 24 ماه ادامه پیدا نمی‌کند.
در 6 ماه، میانگین درد در مقیاس 0 تا 10 با متیلن بلو 1.4 امتیاز و در گروه کنترل 1.2 امتیاز کاهش یافت؛ مقدار p برای تفاوت بین گروه‌ها 0.671 بود. میزان پاسخ‌دهی 35.0 درصد در برابر 26.8 درصد بود و p برابر با 0.426 بود. ناتوانی 7.8 امتیاز در برابر 5.5 امتیاز بهبود یافت و p برابر با 0.459 بود. میزان بهبود کلی تقریباً یکسان بود. رویدادهای گذرا، مانند افزایش موقت درد یا درد تیرکشنده، در هر دو گروه رخ داد و تفاوت معناداری بین گروه‌ها وجود نداشت. نویسندگان در گزارش کارآزمایی چندمرکزی خود نتیجه گرفتند که داده‌ها از توصیهٔ متیلن بلو داخل‌دیسکی برای درد مزمن با منشأ دیسک پشتیبانی نمی‌کنند.
مقایسهٔ کارآزمایی‌ها
| ویژگی | پنگ 2010، تک‌مرکزی | IMBI 2019، چهار مرکز |
|---|---|---|
| بیماران تحلیل‌شده | 72 نفر تصادفی‌سازی شدند، 71 نفر پیگیری 24 ماهه را کامل کردند | 84 نفر وارد شدند، 81 نفر تا 6 ماه تحلیل شدند |
| انتخاب بیمار | درد محوری مزمن بیش از 6 ماه، عدم پاسخ به فیزیوتراپی و دارو، بدون رادیکولوپاتی، بدون جراحی قبلی، حفظ ارتفاع دیسک، دیسکوگرام مثبت با کنترل مجاور منفی | درد محوری مزمن به‌مدت 6 ماه یا بیشتر، عدم پاسخ به مراقبت غیرجراحی، درد هنگام نشستن 5 از 10 یا بیشتر، کاهش ارتفاع 50 درصد یا کمتر، بلوک فاست منفی، دیسکوگرافی استاندارد با فشار کنترل‌شده و دیسک کنترل |
| درمان کنترل | سوراخ‌کردن دیسک همراه با 1 mL محلول نمکی و 1 mL لیدوکائین 2 درصد | سوراخ‌کردن دیسک همراه با 1 mL محلول نمکی، 0.5 mL لیدوکائین 2 درصد و 0.5 mL مادهٔ حاجب |
| درمان فعال | 1 mL متیلن بلو 1 درصد، معادل 10 mg، همراه با 1 mL لیدوکائین 2 درصد | 1 mL متیلن بلو با غلظت 10 mg در هر mL، همراه با 0.5 mL لیدوکائین 2 درصد و 0.5 mL مادهٔ حاجب |
| شاخص‌های پیامد | مقیاس عددی درد 0 تا 100، اوسوستری 0 تا 100، رضایت، مسکن‌ها، عوارض | موفقیت به‌صورت کاهش درد 30 درصد یا بیشتر همراه با برداشت کلی در 6 ماه، به‌علاوهٔ اوسوستری، کیفیت زندگی، مسکن‌ها و رویدادهای ناخواسته |
| پیگیری | 6، 12 و 24 ماه، با حفظ مقایسهٔ تصادفی‌سازی‌شده | مقایسهٔ تصادفی‌سازی‌شده تا 6 ماه، با اجازهٔ تغییر گروه پس از آن |
| پیامد اصلی | درد از حدود 72 به 20 در برابر 67 به 60 در 24 ماه، ناتوانی از حدود 48 به 13 در برابر نبود تغییر قابل توجه، رضایت 91.6 درصد در برابر 14.3 درصد | کاهش درد 1.4 در برابر 1.2 امتیاز از 10 در 6 ماه، پاسخ‌دهندگان 35.0 درصد در برابر 26.8 درصد، بدون تفاوت معنادار |
یک جزئیات دیگر از سردرگمی جلوگیری می‌کند. برخی خلاصه‌ها، آستانه‌ای بر اساس درجه‌بندی فیرمان را به این کارآزمایی‌ها نسبت می‌دهند. آن آستانه مربوط به یک مطالعهٔ مقدماتی کوچک هلندی بود، نه معیارهای ورود هیچ‌یک از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده‌ای که در بالا خلاصه شدند.
چگونه این تعارض را تفسیر کنیم
دو کارآزمایی صادقانه می‌توانند نتایج متفاوتی داشته باشند، بی‌آنکه هیچ‌کدام متقلبانه باشند. تفاوت‌های مهم عبارت‌اند از دقت انتخاب بیماران، استانداردسازی روش اجرا، محدودیت‌های کورسازی، اندازهٔ نمونه و تعریف شاخص پیامد.
پنگ گروهی محدود را در یک مرکز انتخاب کرد و دو سال بدون تغییر گروه پیگیری کرد. این کار آشکار شدن یک اثر بزرگ را آسان می‌کند، اما اگر انتخاب بیماران، درمان‌های هم‌زمان یا انتظارات به شیوه‌هایی که در گزارش ثبت نشده‌اند میان گروه‌ها متفاوت بوده باشند، بزرگ‌نمایی اثر نیز آسان می‌شود. فرد تزریق‌کننده از تخصیص گروهی آگاه بود؛ این موضوع با یک رنگ آبی اجتناب‌ناپذیر است، اما همچنان یک نقطه‌ضعف محسوب می‌شود. IMBI از چند مرکز، معیارهای سخت‌گیرانه‌تر فشار، غربالگری فاست، سرعت تزریق استاندارد و تعریف ازپیش‌تعیین‌شدهٔ پاسخ‌دهنده در 6 ماه استفاده کرد. این طراحی احتمال ایجاد یک نتیجهٔ بسیار بزرگ بر اثر تصادف را کاهش می‌دهد، اما به پرسشی دربارهٔ بازه‌ای کوتاه‌تر نیز پاسخ می‌دهد. دربارهٔ پیامدهای تصادفی‌سازی‌شده در 24 ماه، نتیجهٔ قابل اتکایی ارائه نمی‌کند، زیرا گروه کنترل پس از 6 ماه اجازه داشت به گروه درمان تغییر کند.
برای بیمار یا پزشک، برداشت عملی باید محتاطانه باشد. یک کارآزمایی کوچک اولیه، منفعتی بسیار بزرگ و پایدار یافت. یک مطالعهٔ تکرار بزرگ‌تر و استانداردشده، فقط بهبودی اندک و از نظر آماری غیرمعنادار نسبت به گروه کنترلی نشان داد که همان مداخله را همراه با لیدوکائین دریافت کرده بود. این الگو به‌جای تأیید اثربخشی، اطمینان را کاهش می‌دهد. هر کسی که تزریق متیلن بلو در دیسک به او پیشنهاد می‌شود، باید بپرسد کلینیک از چه معیارهایی برای انتخاب بیمار استفاده می‌کند، آیا دیسکوگرافی و دیسک کنترل الزامی هستند، چه موادی هم‌زمان تزریق می‌شوند، کلینیک با استفاده از تعریف ازپیش‌تعیین‌شدهٔ درد چه میزان موفقیتی را در 6 ماه ادعا می‌کند، و عوارض و پیگیری چگونه ثبت و دنبال می‌شوند. پیش از هر برنامهٔ تهاجمی، مطالعهٔ پیش‌زمینهٔ پرسش‌های ایمنی دربارهٔ مصرف متیلن بلو ارزشمند است؛ همچنین آشنایی با زمینهٔ گسترده‌تر آنچه پژوهش‌های بالینی دربارهٔ متیلن بلو نشان داده‌اند و نشان نداده‌اند.
چرا این نتایج از قطره‌ها یا پاستیل‌های خوراکی پشتیبانی نمی‌کنند
مسیر مصرف، بخشی از مداخله است. این کارآزمایی‌ها رنگی را بررسی کردند که داخل یک دیسک انتخاب‌شده قرار داده شده بود. متیلن بلوی بلعیده‌شده از دستگاه گوارش وارد گردش خون عمومی می‌شود و با غلظت‌هایی بسیار پایین‌تر و با هدف‌گیری بسیار کمتر به بافت‌ها می‌رسد. هیچ اندازه‌گیری‌ای در این کارآزمایی‌ها نشان نمی‌دهد که یک دوز خوراکی، همان غلظت یا مدت ماندگاری را داخل یک دیسک کمری ایجاد می‌کند. حتی اگر اثر داخل‌دیسکی در مطالعهٔ تکرار به‌روشنی تأیید شده بود، باز هم نمی‌شد آن را بدون کارآزمایی جداگانه با همان مسیر مصرف، همان دوز و همان جمعیت مبتلا به درد، به نوشیدنی، قطره یا پاستیل تعمیم داد.
ایمنی را هم نمی‌توان تعمیم داد. مواجههٔ سیستمیک با تداخل‌های سیستمیک همراه است، از جمله تداخل به‌خوبی مستندشده با داروهای سروتونرژیک. مداخلهٔ موضعی داخل دیسک و مصرف روزانهٔ خوراکی، دو نوع مواجههٔ متفاوت با الگوهای خطر متفاوت هستند؛ نکته‌ای که در شواهد تداخل‌های دارویی متیلن بلو با جزئیات بیشتری بررسی شده است.
جمع‌بندی محدود است. یک کارآزمایی اولیهٔ تزریق متیلن بلو در دیسک، کاهش چشمگیر درد را تا دو سال گزارش کرد. مطالعهٔ تکرار چندمرکزی و کنترل‌شده با دارونمای بعدی، آن نتیجه را در شش ماه بازتولید نکرد. هیچ‌یک از این نتایج، مدرکی نیست که نشان دهد متیلن بلوی خوراکی به کمردرد کمک می‌کند.