Metileno urdina Lyme gaixotasunerako: laborategiko aurkikuntzak eta ebidentzia klinikoa

Kultibo-plaka bat ez da paziente bat. Bereizketa horrek metileno urdinari eta Lyme gaixotasunari buruzko ia baieztapen guztiak azaltzen ditu.

Demagun bi irakurlek esaldi bera ikusten dutela: ikertzaileek Lyme bakterioak «erabat ezabatu» zituzten sendagai-konbinazio batekin. Irakurle batek ulertzen du beirazko plaka batean bi astez ez zela bakteriorik agertu. Besteak ulertzen du nekatuta zeuden pazienteak sendatu zirela. Bi irakurketak naturalak dirudite. Lehenengoa bakarrik dator bat laborategiko esperimentuak neurtu zuenarekin.

Artikulu honek bi kontzeptu horiek bereizita mantentzen ditu. Metileno urdinak laborategiko kultiboetan Borrelia burgdorferi-ri zer egin zion aztertzen du, pazienteen tratamendu-erregimen konplexuetan erabili zenean zer gertatu zen, eta zergatik bi emaitza horietako batek ere ez duen erantzuten Lyme gaixotasunerako metileno urdina zenbat denboraz hartu behar den.

Lyme gaixotasuna bakterianoa da; beraz, parasitoei buruzko ebidentzia ez da zuzenean aplikagarria

Lyme gaixotasuna Borrelia burgdorferi-k eragiten du, akainek transmititzen duten espiral-formako bakterio batek. Ohiko arretan bakterioen aurkako sendagaiak erabiltzen dira, hala nola doxiziklina, amoxizilina edo zefuroxima, IDSA, AAN eta ACR erakundeen 2020ko Lyme gidalerroan deskribatzen den moduan.

Bakterioa izatea garrantzitsua da, metileno urdinak parasitoen aurkako erabileran beste historia bat duelako. Malaria-parasitoen aurka aztertu zen, eta batzuetan Babesia-ren aurkako aukeratzat aipatzen da; akainek transmititzen duten parasito hori Lyme gaixotasunarekin batera ager daiteke. Parasito baten aurkako emaitza batek ez du frogatzen Borrelia-ren aurka mekanismo bera dagoenik. Organismoek egitura, metabolismo, sendagaien diana eta infektatzen duten gorputz-atala desberdinak dituzte. Metileno urdinak zeluletan nola jarduten duen azaltzen duen gure ikuspegi orokorrak gauza bera adierazten du modu orokorrean: erredox-jarduera zabala da, baina emaitza biologikoa organismoaren eta ingurunearen araberakoa da oraindik ere.

Beraz, bereizita mantendu bi galdera. Lehenik, zer egiten dio metileno urdinak Borrelia-ri kultibo kontrolatu batean? Bigarrenik, zer gertatzen da Lyme gaixotasuna duten pertsonengan? Artikuluaren gainerakoak ordena horri jarraitzen dio.

Zelula persistenteak egoera bat dira, ez andui indartsuago bat

Antibiotikoek askotan Borrelia gehienak azkar hiltzen dituzte, eta populazio tolerante txikiago bat uzten dute bizirik. Ikertzaileek bizirik geratutako zelula horiek berriro hazten zituztenean, ondorengoak normalean sentikorrak ziren berriz. Eredu horrek egoera fisiologiko itzulgarri bat adierazten du, ez herentziazko erresistentzia. Horren erakustaldi argia agertzen da Sharmak eta lankideek bi faseko suntsipenari eta zelula persistenteen berriz hazteari buruz egindako lanean.

Praktikan, fase logaritmikoko kultibo gazteek batez ere espiroketa mugikorrak dituzte, eta ohiko sendagaiei errazago erantzuten diete. Fase geldikorreko kultibo zaharragoek gorputz biribil eta mikrokolonia-forma agregatu gehiago dituzte, eta hobeto jasaten dituzte sendagai berak. Hitz horiek plaka bateko formak eta hazkuntza-baldintzak deskribatzen dituzte. Ez dute frogatzen forma berberek azaltzen dituztenik Lyme gaixotasuna tratatu ondoren irauten duten sintomak.

Eredu mental erabilgarria sinplea da. Hazkunde aktiboak agerian uzten ditu zelula-paretaren sintesia bezalako dianak. Hazkunde motelak edo aldatutakoak diana horiek ezkutatzen ditu. Bigarren egoeraren aurka laguntzen duen konposatu batek agian ez du garrantzirik lehenengoaren aurka, eta alderantziz ere gerta daiteke.

Zer aurkitu zuen benetan 2015eko baheketa-azterketak

Gai honetarako gehien aipatzen den erreferentzia Fengek eta lankideek 2015ean FDAren konposatu-bildumarekin egindako baheketa da. Konposatuak zazpi eguneko fase geldikorreko Borrelia kultiboen aurka probatu zituen beste zazpi egunez, baheketako konposatu bakoitza 50 mikromolarreko kontzentrazioan erabilita.

Metileno urdinak arreta erakartzeko adinako jarduera izan zuen, baina ez zen kultiboa esterilizatzeko gai izan. Mikroskopian, zelulen ehuneko 40 inguru bideragarri geratu ziren metileno urdinaren ondoren; tratatu gabeko kontrolean ehuneko 93, doxiziklinaren ondoren ehuneko 75, amoxizilinaren ondoren ehuneko 76, zefuroximaren ondoren ehuneko 49 eta konparatzaile gisa erabilitako daptomizinaren ondoren ehuneko 35 geratu ziren. Metileno urdinaren plaka-irakurgailuko emaitza ezin izan zen erabili, haren kolore biziak fluoreszentzia-saiakuntza oztopatzen zuelako; beraz, ondorioa mikroskopia zuzenean oinarritu zen.

Hori baheketako seinale bat da, ez erabateko ezabaketa. Ez zen frogatu metileno urdinarekin tratatutako kultiboek esteril jarraitzen zutenik sendagairik gabeko azpikultibo luze batean. Egileek ondorengo konbinazio-azterketak eta animaliekin egindako lanak eskatu zituzten; hori da konposatu-bilduma baten baheketaren irakurketa zuzena.

Zergatik den erraza konbinazioen emaitzak gaizki ulertzea

Lotutako 2015eko beste azterketa bat askotan nahasten da baieztapen berarekin. Feng, Auwaerter eta Zhangek fase geldikorreko Borrelia-ren aurkako sendagai-konbinazioei buruz egindako lanean, laborategiko emaitzarik sendoena daptomizina, doxiziklina eta zefoperazona batera erabilita lortu zen, bakoitza mililitroko 10 mikrogramoko kontzentrazioan zazpi egunez. Tratamenduaren ondoren, sendagaiak hazkuntza-ingurune freskoan diluitu ziren, eta kultiboak behatu ziren berriro hazten ote ziren ikusteko.

Konbinazio hirukoitz hori bakarrik mantendu zen organismo detektagarririk gabe 15 eguneko azpikultiboaren ondoren. Adierazitako mikroskopiaren detekzio-muga 100,000 organismotik beherakoa zen; beraz, «erabateko ezabaketa» esateak protokolo horretan mikroskopikoki detektatzeko moduko hazkuntza berririk ez zegoela esan nahi zuen. Ez zuen esan nahi organismo bakar baten mailarainoko esterilitatea frogatu zenik, animalia baten ehunetan sartzeko gaitasuna zegoenik edo pertsona bat sendatu zenik. Artikuluak berak ohartarazi zuen emaitzak ez zirela zuzenean tratamendura estrapolatu behar.

Metileno urdinaren konbinazioei buruzko geroagoko datuak ebidentzia-maila desberdin eta ahulago batetik etorri ziren. Megan Weitnerrek Johns Hopkinsen 2016an egindako master-tesi batek metileno urdina probatu zuen mililitroko 4 mikrogramoko kontzentrazioan, plasmako esposizioa kontuan hartuta hautatuta, zefuroxima, doxiziklina, azitromizina, rifabutina, rifaximina, nitrofurantoina eta pirimetamina bezalako sendagaiekin batera. Kultiboak zazpi egunez jarri ziren sendagaien eraginpean, eta tindaketaren eta mikroskopiaren bidez ebaluatu ziren. Hondar-bideragarritasun normalizatua 0.90etik beherakoa zuten konbinazioak aktibotzat jo ziren. Adibidez, metileno urdinak eta azitromizinak batera 0.88 lortu zuten, eta emaitza 0.64ra hobetu zen zefuroxima gehitzean; beste hainbat konbinazio hirukoitzek, berriz, gutxi gorabehera 0.69 eta 0.82 arteko balioak lortu zituzten.

Horiek tindaketa-seinalearen murrizketak dira, ez kultiboaren esterilizazioa. Tesiak ez zuen frogatu metileno urdinaren konbinazioekin kultiboek luzaroan negatibo jarraitzen zutenik, daptomizinaren konbinazio hirukoitzaren emaitzaren pare. Gainera, tesi bat da, ez parekoek ebaluatutako aldizkari-artikulu bat. Hipotesiak sor ditzake. Ezin du ebidentzia kliniko kontrolatuaren pisu bera izan.

Horregatik ezin da «Lymerako metileno urdinaren protokolo» bat lan horietatik atera. Organismoak zazpi egunez etengabe konposatuan murgilduta mantentzen dituen laborategiko esposizio batek ez ditu zehazten gizakientzako dosia, administrazio-bidea, iraupena, ehunetako kontzentrazioa edo toxikotasun onargarria. Halaber, ez du metileno urdina bakarrik probatzen pazienteentzat garrantzitsuak diren emaitza klinikoen arabera, hala nola mina, nekea, artikulazioen hantura, zeinu neurologikoak edo berriz gaixotzea. Ebidentzia-maila horiek bereizten laguntzeko, ikusi metileno urdinari buruzko ikerketa-baieztapenak irakurtzeko gure gida.

Plaketatik pazienteetara: falta den urrats klinikoa

Hau idazteko unean, ez dago metileno urdinak Lyme gaixotasuna tratatzen duela erakusten duen ausazko saiakuntzarik edo saiakuntza prospektibo kontrolaturik. Gizakiei buruz dauden datuak kontrolik gabeko txostenak dira, eta horietan metileno urdina hainbat sendagai dituen tratamendu-erregimen baten osagaietako bat zen.

Adibiderik argiena Horowitzek, Fallonek eta lankideek dapsonaren konbinazio-terapiari buruz egindako atzera begirako lana da, tartean aurretik tratamendu ugari jaso zituzten 25 pazienteri buruzko 2023ko txosten bat. 25 pazienteetatik zortziren kasuan, Lyme gaixotasunaren sintoma aktiboak gutxienez hiru hilabetez desagertu zirela jakinarazi zen. Baina pazienteek dapsona, tetraziklinak, rifanpizina edo rifabutina, makrolidoak eta, batzuetan, beste sendagai batzuk ere jaso zituzten. Ez zegoen metileno urdina soilik jasotzen zuen talderik, ezta ausaz esleitutako kontrol-talderik ere. Geroagoko kasu-txosten txikiek egitura bera dute.

Diseinu horrek emaitzak deskriba ditzake. Ezin dio hobekuntza metileno urdinari egotzi. Hobekuntza beste sendagai baten, konbinazioaren, bilakaera naturalaren, plazebo-efektuen, jarraipen estuagoaren edo hobetzeko aukera zuten pazienteak hautatzearen ondorio izan daiteke. Taula batek argi erakusten du hutsunea.

Beraz, ebidentzia-katea baheketa batek, tesiko konbinazioek eta kontrolik gabeko sendagai anitzeko txostenek osatzen dute. Segida hori saiakuntza kliniko batean frogatutako tratamendu-efektu bat baino ahulagoa da.

Zenbat denboraz hartu galderak ez du ebidentzian oinarritutako erantzunik

Ulergarria da «zenbat denboraz hartu metileno urdina Lymerako» bilaketarekiko interesa. Sintoma iraunkorrek zerbait egiteko presioa sortzen dute. Baina iraupena zehazteak dosi eraginkor bat ezarrita dagoela suposatzen du, eta saiakuntza batek ere ez du halakorik ezarri Lyme gaixotasunerako.

Metileno urdina benetako mugak dituen sendagai sistemikoa da. Hartutako metahemoglobinemiarako AEBetako preskripzio-fitxak kg bakoitzeko 1 mg zain barnetik 5 eta 30 minutu artean administratzea deskribatzen du; beste gaixotasun, administrazio-bide eta helburu bati dagokio, eta ezin da Lymerako dosi gisa berrerabili. Fitxak marko batean nabarmendutako abisu bat dakar serotonina-sindromearen arriskuaz, metileno urdina sendagai serotoninergikoekin konbinatzen denean, bereziki SSRIekin, SNRIekin eta MAO inhibitzaileekin. Halaber, G6PD gabezia duten pertsonengan erabiltzea kontraindikatzen du, anemia hemolitikoaren arriskuagatik. Erabiltzea pentsatzen ari den edonork klinikari baten ebaluazioa behar du, hartzen dituen sendagaiak, G6PD egoera, haurdunaldia, giltzurrun-funtzioa eta sendagaien arteko interakzioak aztertzeko. Gure segurtasunari eta manipulazioari buruzko laburpenak azaltzen du zergatik diren garrantzitsuak purutasuna eta mediku-gainbegiratzea edozein erabilera sistemikoren aurretik.

Lymerako gomendatutako tratamenduaren ondoren sintomek irauten badute, berrinfekzioaren edo tratamenduaren porrotaren ebidentzia objektiborik gabe, IDSAren gidalerroak mikrobioen aurkako terapia gehigarririk ez ematea gomendatzen du, eta dio ez dagoela zelula persistenteei edo aldaera morfologikoei berariaz zuzendutako erregimenak babesten dituen ebidentzia klinikorik. Horrek ez du ukatzen plaketako kultiboetan zelula toleranteak daudenik. Esaten duena da oraindik ez dela lotura klinikoa frogatu.

Topatzen duzun hurrengo baieztapena irakurtzeko modu praktiko bat hiru galdera egitea da. Emaitza salda-kultibo batean, animalia batean edo pazienteengan lortu zen? Metileno urdina bakarrik probatu zen, ala sendagai anitzeko nahaste baten barruan soilik? Neurtutako emaitza plaka bateko hazkuntza berria zen, ala pertsonen suspertzea? Erantzunak plaka, nahastea eta hazkuntza berria badira, azterketak hipotesiak sortzen ditu. Ez da protokolo bat.