Metüleensinise imendumine ja jaotumine manustamisviiside kaupa

Metüleensinine võib pärast suukaudset manustamist jõuda vereringesse ning loomkatsed näitavad selle jaotumist elunditesse, sealhulgas ajju. Need leiud ei tõenda, et iga ravimvorm saavutab sama kontsentratsiooni või et kiiremana reklaamitud manustamisviis annab parema kliinilise tulemuse.

Sisukas küsimus on konkreetne: milline ravimvorm, millisel viisil manustatuna, andis millise mõõtmistulemuse millises populatsioonis? Kontsentratsioon veres, aju kuvamisuuring ja sinine laik nahal vastavad eri küsimustele.

Imendumine on üks etapp pikemas protsessis

Imendumine kirjeldab aine liikumist manustamiskohast vereringesse. Intravenoosne infusioon viib aine otse vereringesse, jättes selle etapi vahele. Jaotumine kirjeldab järgnevat liikumist vere ja kudede vahel.

Absoluutne biosaadavus võrdleb süsteemset ekspositsiooni pärast mitte-intravenoosset annust ekspositsiooniga pärast intravenoosset annust, võttes arvesse manustatud koguste erinevust. Uuringutes kasutatakse tavaliselt kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala ehk AUC-d. AUC ühendab mõõdetud kontsentratsiooni ja aja; see ei tähenda lihtsalt suurimat kontsentratsiooni ega hetke, mil keegi mõju märkab.

Imendunud aine võib enne süsteemsesse vereringesse jõudmist metaboliseeruda. Seetõttu ei pruugi soolestikust väljumise ja mõõdetava ühendi biosaadavuse protsent olla sama. Shini ja kolleegide hiirekatsetes hindasid autorid seedetraktist imendumist peaaegu täielikuks hoolimata väikesest mõõdetud suukaudsest biosaadavusest ning pidasid selle selgituseks metabolismi. See on hiirtel saadud leid, mitte protsent, mida saaks omistada inimestele mõeldud tootele.

Manustamisviiside ja proovide võrdlus

See võrdlus eristab kontsentratsiooni otseseid mõõtmisi bioloogilistest reaktsioonidest. Uuringutes kasutatud kogused kirjeldavad uurimistingimusi, mitte omavahel asendatavaid annuseid ega kasutusjuhiseid.

Manustamisviis ja uuring	Populatsioon ja ravimvorm	Proov või tulemusnäitaja	Mida leid tõendab
Suukaudne versus IV, Walter-Sack jt	16 tervet täiskasvanut; ristuva ülesehitusega uuringus ühekordne suukaudne 500 mg annus vesilahusena versus 50 mg IV	Plasma kontsentratsiooni-aja kõverad	Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus oli 72.3%, standardhälbega 23.9 protsendipunkti. See hinnang kehtib uuritud ravimvormi ja protokolli kohta.
Suukaudne versus IV, Peter jt	Seitse vabatahtlikku; 100 mg kummagi manustamisviisiga; suukaudse ravimvormi üksikasju kokkuvõttes ei täpsustata	Metüleensinine täisveres, mõõdetud HPLC-ga	Suukaudse manustamise täisvere AUC oli oluliselt väiksem kui IV manustamise AUC. Proov ja protokoll erinevad vesilahuse uuringu omadest.
Intraduodenaalne versus IV, Peter jt	Rotid; metüleensinine manustati kaksteistsõrmiksoolde või veeni	Kontsentratsioonid kudedes ja täisveres	Kaksteistsõrmiksoolde manustamisel olid kontsentratsioonid sooleseinas ja maksas suuremad, kuid ajus ja täisveres väiksemad kui IV manustamisel. Need olid rottide kudedes tehtud mõõtmised.
Jaotumine kudedesse suukaudsel manustamisel, Shin jt	Hiired; destilleeritud vees lahustatud metüleensinine manustati maosondiga; eraldi IV võrdlus	Plasma ja eemaldatud kudede homogenaadid, mõõdetud vedelikkromatograafia-massispektromeetriaga	Jaotumine maksa oli märkimisväärne. Kontsentratsioon koes ei tõenda ravikasu inimestel.
Intranasaalne, Peng jt	Kurnava ujumiskatse läbinud rotid; soolalahuses metüleensinine manustati anesteesia all ninatilkadena	Käitumine, ajukoe markerid ja mitokondrite morfoloogia	Katses täheldati bioloogilisi toimeid. See ei tõendanud nasaalset biosaadavust inimestel ega paremust suukaudse või IV manustamise ees.
Nahale kandmine, 2023. aasta nanoosakeste ja sonoforeesi uuring	Eemaldatud sea kõrv nahk; metüleensinise vesilahus versus polümeersed nanoosakesed, ultraheliga eeltöötlusega või ilma	Värvaine nahakihtides ja retseptorvedelikus pärast 16 tundi	Nahas peetumine oli mõõdetav, samas jäi metüleensinise sisaldus retseptorvedelikus alla meetodi määramispiiri. Kohalik tungimine nahka ja transport läbi naha olid erinevad tulemused.

Plasmat ja täisverd ei saa käsitleda samaväärsena

Täisveri sisaldab plasmat ja vererakke. Plasma mõõtmistes uuritakse vedelat fraktsiooni pärast rakkude eraldamist. Kui ühend jaotub rakkudesse, sõltub selle esitatud kontsentratsioon sellest, millist fraktsiooni labor analüüsib.

PROVAYBLUE ravimiinfo näitab, miks kindel teisendustegur ei ole usaldusväärne. Ühes kliinilises IV uuringus oli vere ja plasma kontsentratsioonide suhe viie minuti järel 5.1 ± 2.8 ning saavutas nelja tunni järel platoo tasemel 0.6. Suhe muutus aja jooksul.

Samas ravimiinfos märgitakse ligikaudu 94% seondumist plasmavalkudega in vitro. See kirjeldab seondumist valkudega laboritingimustes. See ei tähenda, et 94% jäi imendumata või et kindel ülejäänud osa jõudis ajju. Plasma kogukontsentratsioon hõlmab nii seondunud kui ka seondumata ühendit.

Isegi ravimite koostoime tulemus võib sõltuda proovist. Suukaudse vesilahuse uuringus suurendas klorokviin metüleensinise kontsentratsiooni plasmas, kuid mitte täisveres. Praktiline järeldus on, et tulemusele viidates tuleb säilitada proovi tüüp, mitte valida eri uuringutest suurimat protsenti.

Ajju jõudmine ei tõenda kasulikku mõju ajule

Tõendid selle kohta, et metüleensinine võib läbida hematoentsefaalbarjääri, toetavad selle kesknärvisüsteemi toimete uurimist. Need ei määra kindlaks kogust, mis jõuab inimese konkreetsesse ajupiirkonda, ega seda, kas selline ekspositsioon aitab mõne haiguse korral.

Suukaudse manustamise funktsionaalse ühenduvuse uuringusse kaasati 28 tervet täiskasvanut ning metüleensinist võrreldi platseeboga, kasutades MRI-d. Vaatlused puudutasid aju aktiivsust ja ühenduvust, mitte metüleensinise otsest keemilist mõõtmist ajus.

Eraldi IV uuringus tervetel inimestel ja rottidel täheldati katsetingimustes aju verevoolu ja ainevahetusnäitajate vähenemist. Need tulemused hoiatavad eelduse eest, et ajju jõudmine suurendab tingimata aju energiakasutust. Samuti ei saa nende põhjal seada suukaudset ja IV manustamist paremusjärjestusse, sest uuringutes kasutati erinevaid populatsioone, protokolle ja tulemusnäitajaid.

Rakku sisenemine reduktsiooni, taasoksüdatsiooni ja jaotumise kaudu käsitleb sama küsimust teisel skaalal. Ühendi sisenemine rakukultuuri rakku ei tõenda iseenesest kliinilist efektiivsust. Mudelite erinevust selgitab artikkel kuidas lugeda metüleensinise uuringuid.

Väited keelealuse, nasaalse, inhaleeritava ja transdermaalse manustamise kohta

Keelealune manustamine tähendab imendumist läbi keelealuse koe. Osa vedeliku neelamine lisab suukaudse komponendi. Selle artikli jaoks leitud allikad ei tõenda usaldusväärset keelealuse biosaadavuse protsenti inimestel ega näidatud eelist neelamise ees. Keelealuse piirkonna värvumine ei võimalda eristada limaskesta kaudu imendumist neelamisest tulenevast ekspositsioonist.

Intranasaalne manustamine on eraldi küsimus. Eespool kirjeldatud rotikatses kasutati anesteesia all kontrollitud ninatilkade manustamist. Käitumise ja kudede leiud ei tõenda ninakoe kaudu imendunud osa suurust, otse ninast ajju jõudnud osa suurust ega tarbijale mõeldud pihusti toimivust. Nende väidete jaoks on vaja manustamisviisispetsiifilisi kontsentratsioonimõõtmisi ja sobivaid võrdlusaluseid.

Inhaleerimine nebulisaatoriga lisab seadmest sõltuva aerosooli tekke ja sadestumise hingamisteedes. Pilootuuringu aruanne COVID-i järgse nebuliseerimise kohta käsitleb kopsufunktsiooni ja hapnikuga varustatuse näitajaid. Selle olemasolu ei anna alust teisendada suukaudse või IV manustamise ekspositsiooni koduse nebulisaatori omaks. Hapnikuniisutaja on omakorda teistsugune seade; ei suukaudsed uuringud ega see pilootuuring kinnita metüleensinise lisamise sobivust selle mahutisse. Ärge kasutage suukaudseks manustamiseks mõeldud või laborilahuseid hingamisseadmetes.

Transdermaalne manustamine tähendab transporti läbi naha süsteemse vereringe suunas. Paikne ravimvorm võib selle asemel hoida metüleensinist nahas. Seanaha katse näitab, miks neid tuleb mõõta eraldi. Sellega kaasnenud vähirakkude fototoksilisuse katsed ei tõenda samuti ravitoimet inimesele mõeldud plaastri või kreemi puhul.

Toidu mõju vajab eraldi võrdlust

Paastumise järel tehtud uuring näitab, mis toimus paastutingimustes. See ei tõenda, et paastumine parandab imendumist. Toidu mõju väite jaoks on vaja võrrelda manustamist söönud ja paastunud seisundis, kasutades sama ravimvormi ja asjakohaseid ekspositsioonimõõtmisi.

Registreeritud LMTB toidu mõju uuring käsitleb seotud ravimvormi, mida register eristab metüültioniinkloriidist. Selle uuringu kirjeldus ei ole toidu mõju tulemus tavalise metüleensinise lahuse kohta. Siin käsitletud tõendid ei õigusta üldist väidet, et söömine vähendab imendumist või paastumine parandab seda.

Tajutav toime algus, uriini värvus ja keele värvumine ei saa asendada kontsentratsiooni-aja mõõtmisi. Püsimist puudutavaid küsimusi käsitleb artikkel metüleensinise poolväärtusaeg ja kestus. Manustamisviisi kliiniline valik sõltub ka näidustusest ja süstitavatele ravimvormidele esitatavatest nõuetest, mitte ainult biosaadavusest.