Igapäevane ja pikaajaline metüleensinine: tõendid ja piirangud

Uuringud ei ole kindlaks teinud üldist metüleensinise igapäevase kasutamise skeemi tervetele täiskasvanutele. Korduvat kokkupuudet inimestel on uuritud, sealhulgas ühes väikeses kuuekuulises psühhiaatrilises uuringus. Pikemaid uuringuid on tehtud ka seotud, kuid keemiliselt erineva ravimvormiga. Kumbki uuringutüüp ei tõesta, et määratlemata jaemüügilahus oleks tähtajatul kasutamisel ohutu või kasulik.

Kasulik küsimus on täpsem kui „Kas keegi on seda pikaajaliselt uurinud?“. Küsimus on selles: millist ainet, millisel manustamisviisil, kellele, kui kaua ja milliseid tulemusi mõõtes?

Vaadelge kokkupuudet ja järelvaatlust eraldi

Kokkupuuteperiood kirjeldab aega, mil ravi manustati. Järelvaatlus kirjeldab aega, mil teadlased osalejaid hiljem kontrollisid. Kolmekuuline järelvaatlus pärast viiepäevast ravi ei tähenda kolme kuud annustamist. Samuti ei tähenda uuring, mis lõpeb hiirte 30 kuu vanuseks saamisel, tingimata 30 kuud kestnud ravi.

Kaanepilt illustreerib seda erinevust skemaatiliselt. Selle punktid on selgitavad, mitte mõõdetud uuringuandmed. Allolev diagramm näitab valitud uuringute tegelikke kestusi. „Eraldi järelvaatlust ei ole kirjeldatud“ tähendab, et viidatud publikatsioon ei kinnita täiendavat ravivaba vaatlusperioodi; see ei tähenda, et kõiki võimalikke hilisemaid tulemusi hinnati ja need olid normaalsed.

Uuringute kestuse diagramm

Uuring ja mudel	Ravimvorm ja manustamisviis	Kokkupuuteperiood	Vaatlus või järelvaatlus	Peamine mõõdetud küsimus
Rodriguez ja kolleegid: tervete täiskasvanute aju kuvamine	USP metüleensinine, metüültioniiniumkloriid; suukaudne	Üks manustamine	Lähteuuring ja korduv MRI alates 60 minutit hiljem	Ägedad muutused aju verevoolus ja võrgustikes, mitte krooniline ohutus
Ibarra-Estrada ja kolleegid: 91 septilise šokiga patsienti	Metüleensinine füsioloogilises lahuses; intravenoosne infusioon	Kolm igapäevast infusiooni, igaüks kestusega kuus tundi	Kliinilisi tulemusi hinnati kuni 28. päevani	Vasopressorite kasutamine, haiglaravi tulemused, suremus ja kõrvaltoimed
Zoellner ja kolleegid: 42 PTSD-ga osalejat	Metüleensinine; suukaudne, koos psühhoteraapiaga	Manustamine pärast viit igapäevast kujutluslikku eksponeerimisseanssi	Hindamised kuni kolmekuulise järelvaatluseni	Sümptomid ja funktsioneerimine pärast lühikest kombineeritud sekkumist
Gureev ja kolleegid: C57BL/6 hiired	MB kahel kirjeldatud igapäevase kokkupuute tasemel; manustamisviisi ei ole meetodites selgelt täpsustatud	Neli nädalat	Iganädalane väljaheiteproovide võtmine; labürinditestid viimase viie päeva jooksul; eraldi taastumisjärgset järelvaatlust ei kirjeldatud	Mikrobioomi koostis ja sooritus labürindis
Jena ja Chainy: emased Wistari rotid	Metüleensinine joogivees; suukaudne	30 päeva	Lõplik vere-, maksa- ja neeruproovide võtmine	Valitud oksüdatiivse stressi ja seerumi näitajad; viis looma rühma kohta
Alda ja kolleegid: 37 bipolaarse häirega osalejat	Metüleensinise kapslid; suukaudne; suurem võrreldes väiksema aktiivse annusega	26-nädalane ristuv uuring: kaks 12-nädalast raviperioodi koos tiitrimis- ja üleminekunädalatega	Regulaarsed visiidid ravi ajal; kognitsiooni hinnati lähtehetkel ning 13. ja 26. nädalal	Järelejäänud meeleolusümptomid, kognitsioon ja talutavus olemasoleva ravi korral
Poudel ja kolleegid: luustiku vananemine hiirtel	MB joogivees eakatel emastel C57BL/6J hiirtel; MB söödas isastel ja emastel UM-HET3 hiirtel	Kuus või 12 kuud eakatel emastel; 15 kuud UM-HET3 hiirtel, seitsme kuni 22 kuu vanuseni	Luumõõtmised määratud lõpp-punktides; eraldi ravivaba järelvaatlus puudus	Vanusega seotud luustruktuur, mitte põhjalik inimese ohutuse hindamine
Gauthier ja kolleegid: 891 Alzheimeri tõvega patsienti	Leuko-metüültioniinium-bis(hüdrometaansulfonaat), LMTM; suukaudne	15-kuuline randomiseeritud raviperiood	Kliinilised ja ohutushindamised uuringu jooksul	Kognitsioon, igapäevane funktsioneerimine ja kõrvaltoimed; väikese annusega LMTM kontrollrühm
Auerbach ja kolleegid: F344/N rotid ja B6C3F1 hiired	Metüleensinise trihüdraat metüültselluloosis; suukaudne sondiga manustamine	Kaks aastat, viis päeva nädalas	Elulemuse jälgimine ja kudede patoloogiline uuring kuni uuringu lõpetamiseni	Krooniline toksilisus ja kantserogeensus

Need read ei ole omavahel asendatavad annustamissoovitused. Suukaudse sondiga manustamise korral viiakse aine otse makku; joogivesi ja sööt võimaldavad erinevaid tarbimismustreid. Intravenoosne infusioon möödub soolestikust imendumisest. Kokkupuute kestus ei kõrvalda neid erinevusi.

Mida korduv kasutamine inimestel meile ütleb

Bipolaarse häire uuring annab korduva suukaudse metüleensinise kasutamise kohta asjakohasemat teavet kui üksik aju kuvamisuuring. Kuid uuringu lõpetas ainult 27 osalejat 37-st. Osalejatel oli bipolaarne häire, nad said juba lamotrigiini ja neid jälgiti ravi ajal. Võrdluses kasutati inertse platseebo asemel väiksemat metüleensinise annust. Selline uuringukavand ei saa kinnitada pideva kasutamise ohutust tervetel inimestel ega usaldusväärselt välistada harva esinevaid kahjusid.

Alzheimeri tõve uuring nõuab täiendavat eristamist. LMTM on stabiliseeritud redutseeritud metüültioniiniumi ravimvorm, millel on teistsugused vastasionid, mitte tavaline metüleensiniise kloriidi lahus. Selle 15-kuulist kestust ei tohiks esitada kui tarbijale mõeldud metüleensinise toote 15-kuulist katsetamist. Eelnevalt määratletud esmane analüüs ei näidanud suuremate annuste puhul kasu võrreldes väikese annusega kontrollrühmaga. Teatati seedetrakti ja kuseteede kõrvaltoimetest ning hemoglobiinisisalduse vähenemisest. Pikem vaatlus andis ohutusalast teavet; see ei kinnitanud riski puudumist.

Mida loomkatsed lisavad

Loomkatsetes saab uurida kudesid ja korduvat kokkupuudet viisil, mida inimestel oleks keeruline uurida. Need näitavad ka, miks soodne tulemus ühe näitaja puhul ei ole piisav.

30-päevases rottide katses suurenes lipiidide peroksüdatsioon maksas, samal ajal kui neerude näitaja vähenes. Mitmed antioksüdantidega seotud mõõtmised ei muutunud. Kogu uuringu nimetamine „antioksüdantseks kaitseks“ varjaks seda elundispetsiifilist erinevust. Neljanädalases hiirte katses põhjustas suurem kokkupuude ulatuslikumaid mikrobioomi muutusi. Uuring ei teinud kindlaks, kas need muutused püsisid pärast kasutamise lõpetamist.

Ka pikem kokkupuude ei andnud automaatselt soovitud tulemust. Luustiku vananemise katsed ei ennetanud vanusega seotud luukadu. Nende seos pikaealisuse väidetega sõltub lõpp-punktist: luude morfoloogia, elulemus ja inimese eluiga on eraldi küsimused.

National Toxicology Programi kroonilise uuringu käigus tuvastati kantserogeenne aktiivsus, mille tõendatuse tase erines soo ja liigi lõikes. Seotud kaheaastases artiklis teatati mõnes kokkupuuterühmas ka aneemiast. Need leiud ei anna inimese jaemüügiskeemi kohta arvulist vähiriski. Küll aga välistavad need kahe aasta pikkuse loomade annustamise käsitlemise üheselt rahustava tõendina. Kantserogeensuse tõendeid selgitav artikkel käsitleb neid leide eraldi.

Sõltuvus, võõrutus, tolerantsus ja tsükliline kasutamine

Need mõisted kirjeldavad erinevaid küsimusi.

Sõltuvus hõlmab kontrolli halvenemist ja kasutamise jätkamist hoolimata kahjust. Eespool kirjeldatud uuringud ei tõesta metüleensinisega seotud sõltuvussündroomi olemasolu. Samuti ei olnud need kavandatud selleks, et tõendada sõltuvuse tekke potentsiaali puudumist pikaajalistel järelevalveta kasutajatel.
Võõrutus tähendab korratavat sündroomi pärast aine vähendamist või kasutamise lõpetamist. Ma ei leidnud kontrollitud tõendeid, mis määratleksid metüleensinisele iseloomuliku võõrutussündroomi. Väsimus, ärevus või keskendumisraskused pärast kasutamise lõpetamist on nähtused, mida tuleb uurida, kuid neist üksi ei piisa võõrutuse tuvastamiseks. Tõlgendamist võivad raskendada põhiprobleemi taasteke, muud ained ja une muutused.
Tolerantsus tähendab aja jooksul vähenenud reaktsiooni samale kokkupuutele. Subjektiivse „ergutava mõju“ nõrgenemine ei näita selle põhjust ega tõesta, et suurem annus oleks sobiv. Selle väite kontrollimiseks oleks uuringutes vaja korduvalt mõõta standardiseeritud tulemusi ja kokkupuudet.
Tsükliline kasutamine tähendab kavandatud perioode, mil ainet kasutatakse ja mil seda ei kasutata. Viidatud tõendid ei kinnita skeemi, mis ennetaks tolerantsust, sõltuvust või kumulatiivset kahju. Loomade toksikoloogiline protokoll viis päeva nädalas on katseline skeem, mitte soovitus inimese tsükliliseks kasutamiseks.

Otsingutulemused võivad segi ajada ka uuritava aine ainega, mis põhjustab sõltuvust. Näiteks opioiditaluvuse ja võõrutuse katses kasutati metüleensinist opioididega kokku puutunud rakumudelis. Tegemist ei olnud metüleensinisest võõrutumise uuringuga.

Lahendamata küsimused

Metüleensinist korduvalt kasutavate tervete täiskasvanute puhul ei ole viidatud uuringud kindlaks teinud kestust, mille jooksul kasu püsib, optimaalset lõpetamishetke, valideeritud tsüklilise kasutamise skeemi ega hilinenud kõrvaltoimete usaldusväärseid esinemissagedusi. Samuti ei ole kindlaks tehtud, kas normaalne lühiajaline laboritulemus ennustab ohutust aastaid hiljem.

Kumulatiivne risk ja ravimi kuhjumine on seotud, kuid erinevad nähtused. Korduv kokkupuude võib olla oluline isegi siis, kui ravim ei kuhju lõputult, ning uus koostoimet põhjustav ravim võib riski muuta pärast probleemideta möödunud perioodi. Praegune intravenoosse PROVAYBLUE ravimi märgistus dokumenteerib tõsiseid serotonergilisi koostoimeid, hemolüütilise aneemia riski ja suuremat kokkupuudet neerufunktsiooni kahjustuse korral. See ei luba tähtajatut suukaudset kasutamist.

Individuaalse otsuse tegemiseks on kasulik teada täpset ravimvormi, manustamisviisi, kogust, sagedust, alustamiskuupäeva, teisi ravimeid ja võimalikke sümptomeid. Vaadake teavet selle kohta, kui kaua metüleensinine organismis püsib, koos selle kõrvaltoimete ja vastunäidustustega. Varasem talumine annab teavet varasema kokkupuute kohta, mitte garantiid järgmise kohta.