Artikkel
Metüleensinine suurloomade nitraadi- ja nitritimürgistuse korral
Kari lastakse pärastlõunal põua tõttu stressis sorgopõllule. Õhtuks jääb mitu lehma teistest maha, hingab kiiresti ning nende limaskestad on tumedad ja veenipunktsioonil saadav veri pruun. Naaberkarjamaal olevad hobused näivad olevat puutumata. Erinevus ei tulene õnnest. See sõltub sellest, kus nitraat muutub nitritiks, ning see koht määrab nii diagnoosi kui ka vastumürgi kasutamise plaani.
Põhisõnum on lihtne: nitraat on peamiselt lähteaine, nitrit on mürk ning nitraadiga kokku puutunud veiste puhul ravib metüleensinine nitriti mõju hemoglobiinile. Kõik muu selles artiklis lähtub neist kolmest etapist.
Nitraat muutub looma organismis nitritiks
Söödas sisalduv nitraat ise on nõrk oksüdeerija. Vatsa mikroobid redutseerivad seda kahes etapis: esmalt nitraadi nitritiks ning seejärel nitriti edasi ammoniaagiks. Kui korraga saabub suur nitraadikogus, kulgeb esimene etapp teisest kiiremini. Nitrit koguneb, jõuab verre ja oksüdeerib hemoglobiinis oleva raua hapnikku kandvast kahevalentsest olekust kolmevalentsesse olekusse. Tulemuseks on methemoglobiin, mis ei suuda hapnikku transportida.
MSD Veterinary Manuali nitraadi- ja nitritimürgistuse ülevaates hinnatakse nitritit ligikaudu kümme korda mürgisemaks kui nitraati ning kirjeldatakse sama sündmuste ahelat. Tüüpilised allikad on nitraate koguvad söödakultuurid, näiteks kaer, hirss, raihein, mais, päevalill ja sorgod, samuti umbrohud, nagu rebashein, valge hanemalts, kohhia ja Aleppo sorgo, väetise allaneelamine ning äravooluveega saastunud tiigid või madalad kaevud. Põud, rohke lämmastikväetise kasutamine ning kasvu pidurdumine pärast pilvist või jahedat ilma suurendavad sööda nitraadisisaldust.
Methemoglobiini osakaal peegeldab raskusastet vaid ligikaudselt, kuid need seosed aitavad määrata ravi kiireloomulisust. MSD järgi ilmnevad varased nähud, nagu tahhükardia, nõrkus, treemor ja ataksia, ligikaudu 30 kuni 40 protsendi methemoglobiini juures, tugev hingeldus koos pruunide või tsüanootiliste limaskestadega üle umbes 50 protsendi juures ning surmaga lõppevad juhud sageli 80 protsendi või suurema osakaalu korral. Šokolaadipruun veri, mis jääb õhu käes pruuniks, on iseloomulik, kuid mitte patognoomiline leid. Methemoglobiin muundub tagasi piisavalt kiiresti, et hilinenud proovid näitavad tegelikust väiksemat tipptaset. Kinnitamiseks eelistab MSD enne surma plasma nitraadisisalduse määramist ja pärast surma silmavedeliku uurimist koos sööda ja vee analüüsiga. Sobivates bioloogilistes proovides viitavad väärtused üle umbes 20 ppm nitraadi või 0.5 ppm nitriti üldjuhul liigsele kokkupuutele.
Kuidas metüleensinine blokeeringu kõrvaldab
Tavatingimustes redutseerib NADH ja tsütokroom b5 reduktaasi süsteem suurema osa methemoglobiinist tagasi hemoglobiiniks. Metüleensinine aktiveerib teise, tavaliselt väiksema tähtsusega raja. Pentoosfosfaadirajas tekkiv rakusisene NADPH annab NADPH-sõltuva reduktaasi kaudu elektronid metüleensinisele, muutes selle leukometüleensiniseks. See omakorda redutseerib kolmevalentse raua tagasi kahevalentset rauda sisaldavaks hemoglobiiniks. StatPearlsi toimemehhanismi ülevaade kirjeldab seda elektronide vahendaja rolli.
Sama keemia tingib peamise ettevaatusvajaduse. Metüleensinine on redoksravim, mitte puhas antioksüdant. Suures kontsentratsioonis toimib see ise oksüdeerijana, tekitades uuesti methemoglobiini ja kahjustades erütrotsüüte. Seetõttu peaks kehv ravivastus ajendama loomaarsti uuesti hindama diagnoosi, jätkuvat imendumist vatsast ja erütrotsüütide seisundit, mitte lihtsalt kordama suuremaid koguseid. Üldist haiglaravi käsitlust, sealhulgas diagnoosimist ko-oksümeetria abil ja süstimist meditsiinilise järelevalve all, kirjeldatakse artiklis metüleensinine methemoglobineemia korral.
Liikide ja kokkupuute võrdlus
See tabel aitab otsustada. Iga rida ühendab kokkupuutetee, muundumise koha ning selle, mida metüleensinine saab ja ei saa teha.
| Liigirühm | Kus nitrit tekib | Tüüpiline kokkupuude | Metüleensinise kasutamise kontekst |
|---|---|---|---|
| Veised | Vatsas, tõhusalt | Suure nitraadisisaldusega sööt, väetis, saastunud vesi | Peamised vastumürgiravi kandidaadid; mäletsejaliste võrdlusvahemik on 4 kuni 15 mg/kg aeglaselt IV, kordamine sõltub raskusastmest ja jätkuvast imendumisest |
| Lambad ja kitsed | Vatsas, tõhusalt | Samad sööda- ja veeallikad; lambaid kirjeldatakse sageli veistest mõnevõrra vähem vastuvõtlikena | Sama mäletsejaliste käsitlus; avaldatud aruanded ulatuvad väikestest ühekohalistest mg/kg annustest välitingimustes kuni 15 mg/kg eksperimentaalsete manustamisteni, seega ei tähenda lammas automaatselt väikest annust |
| Hobused | Pimesooles ja käärsooles, nitraadi redutseerimine on vähem ulatuslik | Juba moodustunud nitrit on endiselt ohtlik; sööda nitraat on üldjuhul vähem mürgine kui veistel | Klassikalistes in vitro uuringutes reageerivad hobuse erütrotsüüdid metüleensinisele halvasti ning ravim võib hobustel põhjustada oksüdatiivset Heinzi kehadega hemolüüsi; mäletsejaliste protokollid ei ole ülekantavad |
| Koerad ja kassid | Muundumine soolestikus on annusega võrreldes vähene | Pigem oksüdeerivad ravimid ja kemikaalid kui karjamaalt saadav nitraat | Kassid on eriti altid oksüdatiivsele Heinzi kehadega kahjustusele; föderaalne õigusnorm 21 CFR 500.27 kehtestati suukaudsetest metüleensinist sisaldavatest kuseteede preparaatidest tingitud surmaga lõppenud hemolüüsi tõttu kassidel |
| Akvaariumi- ja tiigikalad | Vees oleva nitriti omastamine lõpuste kaudu, mida nimetatakse pruuni vere haiguseks | Nitrititaseme järsud tõusud uutes või ülekoormatud süsteemides | Vanni kontsentratsioon mg liitri kohta, mitte IV mg kg kohta; esmatähtsad on kloriidi konkureeriv toime ja veeparameetrite korrigeerimine, nagu kirjeldatakse artiklis akvaariumikalade nitritimürgistus |
Mäletsejalised: veised, lambad ja kitsed
Veised on kõige sagedamini mõjutatud liik ning põllumajandusnõustamise allikad nimetavad neid tavaliselt kõige vastuvõtlikumaks põllumajandusloomade rühmaks. Lambad ja kitsed on selgelt vastuvõtlikud, kuid neid kirjeldatakse sageli mõnevõrra vähem mõjutatuna, võimalik, et nad töötlevad nitraadikoormust kiiremini. Seda järjestust tuleks käsitleda kasuliku üldsuundumusena, mitte kindlalt tõestatud biokeemilise konstandina.
Tiinusega seotud kaod väärivad eraldi tähelepanu. Lehmad, kes elavad üle pikaajalise raske methemoglobineemia, võivad ligikaudu 5 kuni 14 päeva hiljem aborteeruda või sünnitada surnud vasika; see on kooskõlas loote hüpoksiaga. Normaalne vasikas järgmisel hommikul ei tõesta kerget kokkupuudet ning abort nädal hiljem ei tõesta teist kokkupuudet.
Avaldatud metüleensinise annused veistele erinevad, sest need pärinevad eri tüüpi tõendusmaterjalist. MSD praegune käsitlus annab aeglase intravenoosse manustamise annuseks 4 kuni 15 mg/kg või rohkem 1 kuni 2 protsendi lahusest, kusjuures annus ja kordamine määratakse raskusastme ning jätkuva imendumise järgi. Seal öeldakse sõnaselgelt, et suuremaid koguseid taluvad ohutult ainult mäletsejalised. Selle võrdlusvahemiku ümber paiknevad väikesed katsed ja välitingimuste aruanded: ühes vanemas lehmadega tehtud katses osutus 1 mg/kg selle katse tingimustes piisavaks, lammaste farmakoloogilises uuringus hinnati intravenoosselt manustatud 15 mg/kg, kitsedega tehtud katsetes uuriti 1 kuni 4 mg/kg annuseid ja parimad tulemused saadi 4 mg/kg rühmades. Välitingimuste aruannetes kirjeldatakse paranemist ligikaudu 4 mg/kg juures ning ka üht erandlikku lehmajuhtu ligikaudu 20 mg/kg juures. 1984. aasta uuring metüleensinise käitumisest lammaste organismis illustreerib seda tõendite liiki hästi: see toetab talutavuse hindamist, mitte ametlikku ravimi kasutusjuhendit.
Lammaste methemoglobineemia korral metüleensinise kasutamise veterinaarsete otsuste praktiline järeldus on, et ükski arv ei sobi kõigi juhtude jaoks. Nitriti jätkuv teke vatsas tähendab, et paraneva looma seisund võib uue nitriti imendumisel taas halveneda. Seetõttu seob MSD korduva manustamise jätkuva kokkupuutega, mitte kindla ajakavaga. Samal ajal rakendatakse toetavat ravi: võimalikult stressivaba käsitsemine hapnikuvajaduse piiramiseks, kahtlase sööda ja vee kõrvaldamine, ohutu asendussööt ning tähelepanu kudede verevarustusele. Parenteraalselt manustatud metüleensinine ärritab kudesid lokaalselt, seega on oluline kindel veenitee ja aeglane intravenoosne manustamine. Arvestada tuleb ka kudede, uriini ja andurite värvumisega. Veterinaarsete värvainete ja pihustite kasutuspiirangud annavad laiematele liigipõhistele piirangutele konteksti.
Hobused on eraldi juhtum
Hobused fermenteerivad kiudaineid tagasooles, mitte vatsas. Pimesoole mikroobid võivad nitraati redutseerida, kuid muundumine on oluliselt väiksem kui veistel, mistõttu täiskasvanud hobused on üldjuhul sööda nitraadile vähem vastuvõtlikud. Juba moodustunud nitrit möödub sellest kaitsest ja jääb ohtlikuks.
Muutub ka vastumürgi kasutamise loogika. Klassikalises võrdlevas erütrotsüütide methemoglobiini regulatsiooni uuringus soodustas metüleensinine redutseerimist inimese rakkudes, kuid mitte hobuse rakkudes (hobuse erütrotsüütide uuring). Hobuste toksikoloogiaallikad kirjeldavad eraldi metüleensinist ennast oksüdatiivse Heinzi kehade ja ekstsentrotsüütidega hemolüüsi põhjusena ning hoiatavad selle kasutamise eest oksüdatiivsete häirete, näiteks punase vahtra mürgistuse korral. Kumbki asjaolu ei tõesta, et ravim ei võiks kunagi mõnd üksikut hobust aidata, kuid koos välistavad need levinud vea, mille puhul veiste protokolli kohandatakse üksnes kehakaalu järgi. Nitritist tingitud methemoglobineemia kahtlusega hobune vajab omaette diagnoosi, oksüdeerija tuvastamist ja riskihindamist, mitte mäletsejaliste annustabelit.
Lemmikloomad ja akvaariumiliigid näitavad, miks kehakaalu järgi kohandamine ei toimi
Kasside puhul on hoiatus eriti oluline. Kassi hemoglobiin on ebatavaliselt vastuvõtlik oksüdatiivsele denaturatsioonile ning suur või korduv kokkupuude metüleensinisega tekitab paranemise asemel Heinzi kehi ja hemolüüsi. Koerad on kassidest vähem tundlikud, kuid võrdlevates uuringutes kuuluvad nad siiski tundlike liikide hulka. Ka lemmikloomade kokkupuude oksüdeerijatega on teistsugune, sest karjamaalt saadava nitraadi asemel domineerivad ravimid, kemikaalid ja nende allaneelamise juhtumid.
Kalade puhul on olukord täiesti teistsugune. Nitrit siseneb lõpuste kaudu, seega tuleb enne ravimi kasutamist mõjutada vee keemiat, eriti kloriidi konkureerivat toimet ja nitriti eemaldamist. Kaladele manustatakse metüleensinist vanni kontsentratsioonina, arvestades liiki, kestust, temperatuuri ja mõju biofiltrile. Seda süsteemi selgitatakse artiklis metüleensinisega vann- ja akvaariumiravi. Vanni väärtust mg liitri kohta ei saa teisendada vasika intravenoosseks väärtuseks mg kg kohta ning vasika raviprotokolli ei saa akvaariumi jaoks lihtsalt lahjendada.
Toiduloomade puhul lisandub regulatiivne otsus
Veiste, lammaste ega kitsede jaoks ei ole tavapärast FDA heakskiiduga metüleensinise vastumürgipreparaadi kasutusjuhendit. FDA loetleb metüleensinist nende liikide puhul toiduloomade vastumürkide valmistamiseks esitatud lähteainena, mis on praegu hindamisel (FDA ravimite individuaalse valmistamise leht). See tähendab kohta hindamisjärjekorras, mitte heakskiitu ega keeluaega.
Ameerika Ühendriikides toimub kasutamine seetõttu loomaarsti kaudu müügiloavälise kasutamise sätete alusel. Loomaravimite kasutamise täpsustamise seadus nõuab kehtivat loomaarsti, kliendi ja patsiendi vahelist suhet ning toiduloomade puhul teaduslikult põhjendatud pikendatud keeluaega koos identifitseerimise ja ravimijääkide kontrollimeetmetega. Hiljutises ravimijääkide uuringus, milles kaheksale tervele veisele manustati intravenoosselt 6 mg/kg individuaalselt valmistatud metüleensinisepreparaati, arvutati uuringupõhisteks keeluaegadeks piima puhul 5 päeva ja liha puhul 6 päeva (veiste farmakokineetika ja keeluaja uuring). Need arvud kehtivad selle uuringu ülesehituse kohta. Need ei ole FDA heakskiidetud keeluajad ning ravitud looma ravimijääkide ajakohased juhised peaksid tulema ravivalt loomaarstilt ja sellistest allikatest nagu FARAD.
Euroopa eeskirjad on aine tasandil rangemad. Toiduloomaliikidele kasutatavad farmakoloogiliselt aktiivsed ained vajavad üldjuhul ELi ravimijääkide raamistikus jääkide piirnormi kannet või samaväärset klassifikatsiooni (EMA ravimijääkide juhised) ning ELi hinnangutes on metüleensinist käsitletud ainete hulgas, mis ei ole toiduloomadel kasutamiseks registreeritud. Seda tuleks kirjeldada kui ainet, mille tavapärane kasutamine toiduloomadel ei ole ELis lubatud, mitte mõelda välja keelukategooriat. Toiduahelasse kuuluvate hobuste puhul tuleb sama kontroll teha enne igasugust kaskaadi alusel kasutamist.
Lühike otsustusjärjestus ravivale loomaarstile
Kinnitage methemoglobineemia ja otsige samal ajal oksüdeerijat: pruun veri koos limaskestade muutuste, tahhükardia ja hingeldusega viitab sellele, samas kui plasma või silmavedeliku nitraadisisalduse määramine ning sööda ja vee analüüsid aitavad leida allika. Kõrvaldage esmalt kokkupuude, sest jätkuva vatsast imendumise ajal manustatud metüleensinine ravib sümptomit, samal ajal kui vats toodab põhjust edasi. Valige enne koguse määramist liigipõhine käsitlus: hobustele ei saa üle kanda mäletsejaliste metüleensinise võrdlusvahemikku, kasside puhul on oksüdatiivsete riskidega seoses vaja kõige suuremat ettevaatust ning kalad vajavad veeparameetrite korrigeerimist ja vannravi põhimõtteid, mida käsitletakse artiklis kasutusviisid ja piirangud vesiviljeluses. Manustage aeglaselt veeni kindla veenitee kaudu, jälgige seisundi taashalvenemist ja hemolüüsi ning määrake piima ja liha kasutamise staatus kirjalikult kohalike ravimijääkide eeskirjade alusel enne looma naasmist toiduahelasse.