Metüleensinise kasu südamele: koe-, loom- ja kliiniliste uuringute tõendid

Lugeja kohtab samal nädalal kahte väidet. Ühe järgi parandab metüleensinine mitokondriaalset hingamist diabeediga rottide südames. Teise järgi kasutatakse seda haiglates südameoperatsioonidega seoses. Sellest on lihtne järeldada, et metüleensinine on südamele kasulik südamepuudulikkuse korral või südame üldiseks kaitseks.

See järeldus ajab segamini kolm eri mõistet. Esimene on biokeemiline toime isoleeritud mitokondrites. Teine on muutus koe keemilistes protsessides väljaspool organismi. Kolmas on patsiendi kliiniline tulemus, näiteks sümptomite või haiglakülastuste vähenemine või pikem elulemus. Igal neist on oma toimimispõhimõte. Ühe tasandi tulemus ei kandu automaatselt üle järgmisele.

See artikkel hoiab need tasandid lahus. Vaatleme südamemitokondrite uuringuid, inimese südame-veresoonkonna kudede uuringuid, tervikorganismis tehtud loomkatseid ning eraldiseisvat haiglakonteksti, kus metüleensinine mõjutab vereringet.

Südant puudutavate tõendite maatriks

Tabel on selle teema peamine teejuht. See eristab isoleeritud koepreparaate, tervikorganismis tehtud loomkatseid ja kliinilisi olukordi, sest need vastavad erinevatele küsimustele.

Tõendite tasand	Mida uuriti	Mis muutus	Mida see ei tõenda
Isoleeritud südamemitokondrid, diabeediga ja terved rotid	Metüleensinise ühekordne lisamine kontsentratsioonis 0.1 mikromolaari mitokondritele, mida varustati kompleksi I või kompleksi II substraatidega	Hapnikutarbimine suurenes mõlemat tüüpi substraatidega. Vesinikperoksiidi vabanemine suurenes kompleksi I substraatidega ja vähenes suktsinaadiga, mis on kompleksi II substraat. Kaltsiumi säilitamise võime ei muutunud.	See ei näita elava patsiendi südame pumpamisvõime, sümptomite või elulemuse paranemist. Preparaadil puuduvad pärgarterite verevool, vererõhu regulatsioon, neerud, närvid ja ravimite koostoimed.
Diabeediga roti süda tervikorganismis, pikaajaline manustamine	Metüleensinine annuses 10 mg kg kohta päevas koos ehhokardiograafia, hemodünaamilise uuringu, respiromeetria ja proteoomikaga	NADH oksüdeerumine suurenes, NAD-i tase ja sirtuiin 3 aktiivsus tõusid ning lüsiini atsetüülimine vähenes 83 kohas 34 mitokondriaalses valgus. Rasvhapete oksüdeerumine muutus ja südamefunktsioon paranes diabeediga loomadel. Diabeediga seotud kompleksi I defekt ise ei paranenud.	See ei tõenda, et metüleensinine raviks inimestel südamepuudulikkust. Liik, diabeedimudel, annus ja asendustulemusnäitajad ei võimalda tulemusi otse üle kanda inimese südamepuudulikkusele.
Inimese südame-veresoonkonna rasvkude, ex vivo	Südameoperatsiooni läbinud 25 südamepuudulikkusega patsiendi epikardiaalne ja perivaskulaarne rasvkude, mida inkubeeriti 24 tundi metüleensinisega kontsentratsioonis 0.1 mikromolaari	Esinesid mõlemad monoamiini oksüdaasi isovormid, peamiselt MAO-A. Metüleensinine vähendas MAO ekspressiooni ja reaktiivsete hapnikuühendite hulka. Lisatud serotoniin suurendas MAO-A vahendusel vesinikperoksiidi hulka ning metüleensinine pööras selle suurenemise osaliselt tagasi.	Kehavälise koe uurimine ei ole raviuuring. See ei näita, et metüleensinise võtmine parandaks vatsakeste funktsiooni või kliinilisi tulemusi.
Teadvusel koerad tervikorganismi koormuskatses	Uue metüleensinise küllastusannus ja sellele järgnev pidev infusioon jooksulindil tehtava koormuse ajal, võrdluses füsioloogilise lahusega	Arteriaalse vere laktaadi ja püruvaadi suhe vähenes, näidates redoksnihet, kuid südame minutimaht, südame löögisagedus, kontraktiilsus, arteriaalne rõhk ja katehhoolamiinivastused koormuse ajal ei muutunud.	See ei toeta väidet, et redoksnihe parandaks koormustaluvust või südame jõudlust. Koertel ei olnud kliinilist südamepuudulikkust.
Hemodünaamilised olukorrad haiglas	Veenisisene metüleensinine südameoperatsioonijärgse vasopleegia korral, septilise šoki lisaravis ja omandatud methemoglobineemia heakskiidetud ravis	Valitud vasodilatoorse šoki juhtudel võivad keskmine arteriaalne rõhk ja veresoonte vastupanu suureneda ning vasopressorivajadus väheneda. Methemoglobineemia korral väheneb methemoglobiini hulk, taastades hapniku transpordi.	Äge veenisisene vererõhu või hapniku transpordi toetamine ei ole tõend kroonilise suukaudse ravi kohta südame isheemiatõve, ateroskleroosi või südamepuudulikkuse korral. Manustamisviis, annus, kestus ja haigus on erinevad.

Lugege kõigepealt läbi viimane veerg. See sisaldab mõttemudeli parandust, mille enamik metüleensinise südamele avalduvat kasu käsitlevaid kirjutisi välja jätab.

Mida näitavad isoleeritud südamemitokondrid

Diabeetilist südant käsitlenud uuringus uuriti mitokondreid, mis eraldati tervetelt rottidelt ja streptosototsiiniga esile kutsutud diabeediga rottidelt. Hapnikutarbimist mõõdeti kõrglahutusega respiromeetria abil. Vesinikperoksiidi ja kaltsiumi käitlemist mõõdeti fluorestsentsanalüüsidega.

Oluline üllatus on sõltuvus substraadist. Glutamaadi ja malaadiga, mis varustavad kompleksi I, suurendas metüleensinine hingamist, kuid suurendas ka vesinikperoksiidi vabanemist. Suktsinaadiga, mis varustab kompleksi II, suurendas see hingamist ja vähendas vesinikperoksiidi hulka. Seega ei kirjelda nimetus „antioksüdant” kogu selle toimet. See, kas reaktiivsete hapnikuühendite hulk suureneb või väheneb, sõltub aktiivsest hingamisrajast ja koensüüm Q redoksseisundist.

Üks seotud uuring diabeediga rottidel täpsustab seda mehhanismi. Metüleensinine toimib alternatiivse elektronikandjana. See aitab oksüdeerida NADH-d NAD-iks, mis suurendab mitokondriaalse deatsetülaasi sirtuiin 3 aktiivsust. See ensüüm eemaldab atsetüülrühmi mitokondriaalsete valkude lüsiinijääkidelt. Proteoomikaga tuvastati vähenenud atsetüülimine rasvhapete transpordi ja oksüdeerumise, trikarboksüülhapete tsükli, elektronide transpordi ning aminohapete ainevahetusega seotud valkudes ja transportvalkudes. Ravi saanud diabeediga rottidel paranes südamefunktsioon, kuigi aluseks olev kompleksi I defekt jäi alles.

Mõelge sellele kui elektronide ümbersuunamisele, mitte lihtsalt vabade radikaalide neutraliseerimisele. Mitokondriaalse elektrontranspordi juhend paigutab selle ümbersuunamise idee kogu ahela konteksti. See jääb koetasandi selgituseks, mitte ravijuhiseks.

Mida lisab inimese südamekoe uurimine ja mida see lisada ei saa

Inimestelt saadud kudede uuring viib meid patsientidele ühe sammu lähemale, kuid ei muutu seetõttu raviuuringuks. Kirurgid kogusid südamepuudulikkusega patsientidelt epikardiaalset rasvkude, mis paikneb otse südamel, ja perivaskulaarset rasvkude, mis ümbritseb veresooni. Laboris inkubeeriti proove ühe päeva jooksul metüleensinise väikese kontsentratsiooniga.

Mõlemas koes avaldusid monoamiini oksüdaasi ensüümid, peamiselt MAO-A vorm. Need ensüümid võivad kohapeal tekitada reaktiivseid hapnikuühendeid. Metüleensinine vähendas MAO ekspressiooni ja oksüdatiivse stressi näitajaid. Kui teadlased lisasid serotoniini, mis on MAO-A substraat, suurenes vesinikperoksiidi hulk. Metüleensinine pööras selle suurenemise osaliselt tagasi.

See on oluline, sest südant ja veresooni ümbritsevat rasvkude käsitatakse nüüd kardiometaboolsete haiguste korral põletikuliste ja oksüdatiivsete signaalide aktiivse allikana, mitte inertse täitematerjalina. Uuring osutab metüleensinise võimalikule toimele selles koepiirkonnas, kasutades tegelikku inimese kude.

Piirang jääb siiski kehtima. Kakskümmend viis kirurgilist koeproovi, mida töödeldi väljaspool keha 24 tundi, ei saa näidata, et alla neelatud metüleensinine jõuaks sellesse piirkonda tõhusa kontsentratsiooniga, püsiks seal ohutult, muudaks südamefunktsiooni või mõjutaks ravitulemusi. Selle piirangu aluseks olevate üldpõhimõtete kohta vaadake artiklit kuidas lugeda metüleensinise uuringuid.

Mida näitab tervikorganismis tehtud loomade koormusuuring

Koerte uuring on väärtuslik peamiselt negatiivse tulemusena. Teadvusel koerad jooksid jooksulindil kahe koormustaseme juures. Üks rühm sai füsioloogilist lahust. Teine sai metüleensinise küllastusannuse ja sellele järgneva pideva infusiooni. Kolmas sai metüleensinist ilma koormuseta.

Metüleensinine vähendas arteriaalse vere laktaadi ja püruvaadi suhet, mis on NADH ja NAD-i tasakaaluga seotud näitaja. Puhkeoleku südame minutimaht, südame löögisagedus, rõhk ja kontraktiilsuse näitajad muutusid vähe. Koormuse ajal kahekordistus südame minutimaht ja kogu organismi hapnikutarbimine suurenes kolm kuni neli korda nii füsioloogilise lahuse kui ka metüleensinise rühmas. Metüleensinine ei muutnud südame minutimahu ja hapnikutarbimise vahelist seost.

Mõistete tasandil muutus redoksseisund, kuid pumpamisvõime mitte. Biokeemiline nihe ei pruugi muuta organismi terviklikku reaktsiooni, näiteks südame minutimahtu koormuse ajal. See eristus on otseselt asjakohane väidete puhul, et paremad mitokondriaalsed näitajad peavad tähendama tugevamat südant kehalise tegevuse ajal.

Haiglas kasutamine erineb kroonilisest ravist

Haiglad kasutavad veenisisest metüleensinist kolmes olukorras, mis võivad kõlada südameravina, kuid milles uuritakse erinevaid küsimusi.

Esiteks tähendab südameoperatsioonijärgne vasopleegia veresoonte toonuse tugevat vähenemist hoolimata piisavast südame pumpamisvõimest. Uuringutes kasutati tavaliselt umbes 1.5 kuni 2 mg kg kohta veenisiseselt ühekordse infusioonina. Korduvalt on leitud keskmise rõhu ja veresoonte vastupanu suurenemist koos väiksema vasopressorivajadusega, kuid südame minutimahu järjekindlat suurenemist ei ole täheldatud. Uuringute üksikasjalik ülevaade on vasopleegia ja septilise šoki tõendeid käsitleval lehel.

Teiseks kasutatakse septilise šoki lisaravis erinevaid veenisiseseid raviskeeme, sealhulgas 2023. aasta skeemi, milles infundeeriti iga päev kuue tunni jooksul 100 mg, kokku kolme annusena. Mediaanaeg vasopressorite lõpetamiseni vähenes 94 tunnilt 69 tunnile, samal ajal kui suremus ja kunstliku ventilatsiooni kestus olid sarnased. Hilisemad koondanalüüsid viitavad võimalikule lühiajalise suremuse vähenemisele, kuid hindavad tõendite kindlust madalaks ja uuringute valikust sõltuvaks. Tugevamalt on toetatud vasopressorivajaduse vähenemine, mitte tõendatud elulemuse paranemine.

Kolmandaks on omandatud methemoglobineemia heakskiidetud veenisisese kasutamise näidustus; tavaliselt kasutatakse 1 mg kg kohta veenisiseselt, vajadusel ühe kordusannusega. Siin taastab metüleensinine hemoglobiini funktsiooni ja hapniku kohaletoimetamise. Rindkere sümptomid leevenevad, sest hapniku transport paraneb, mitte seetõttu, et metüleensinine muudaks südame ehitust.

Üheski neist olukordadest ei uurita igapäevast suukaudset metüleensinist kroonilise südamepuudulikkuse, südame isheemiatõve ega ennetuse jaoks. Praegused südamepuudulikkuse ja südame isheemiatõve ravialgoritmid ei nimeta seda soovitatud pikaajaliseks raviks. Vererõhku puudutavate tõendite ülevaade teeb veresoonte toonuse puhul sama eristuse manustamisviisi ja kasutuskonteksti vahel: veenisisese manustamise järel šoki korral tekkiv vererõhu muutus ei ennusta suukaudse toote mõju kodusele vererõhunäidule.

Igasugune tulevane kroonilisi haigusi puudutavate väidete tõendussüntees vajaks randomiseeritud uuringute andmeid sümptomite, funktsiooni, haiglaravi ja ohutuse kohta tegeliku suukaudse raviskeemi kasutamisel, mitte veel üht mitokondrite analüüsi.

Ohutusküsimused, mille südamepatsiendid peaksid esmalt selgeks tegema

Südamepatsiendid võtavad sageli mitut ravimit, millel on koostoimed. Enne mehhanismidest lähtuvat optimismi tuleb kontrollida kolme ohutusaspekti.

Esiteks on metüleensinine tugev monoamiini oksüdaasi inhibiitor. Veenisisese preparaadi ravimiteabes on raamitud hoiatus serotoniinisündroomi kohta kasutamisel koos SSRI-de, SNRI-de, MAO inhibiitorite ja mitme opioidiga. Sümptomite hulka kuuluvad agiteeritus, segasus, palavik, higistamine, ebastabiilne südame löögisagedus või vererõhk, treemor, jäikus ja kloonus. Südamepatsiendid peaksid esitama arstile või apteekrile täieliku ravimiloendi ega tohiks omal käel lõpetada antidepressantide või valuvaigistite võtmist.

Teiseks on glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudulikkus vastunäidustus, sest metüleensinine võib põhjustada rasket hemolüüsi. Normaalne pulssoksümeetri näit ei välista seda riski. Metüleensinine võib moonutada ka oksümeetri ja mõne anesteesiamonitori näite, mis on üks põhjusi, miks haiglas kasutatakse seda jälgimise all.

Kolmandaks ei ole biokeemiliste radade põhjal arutlemine annustamisjuhend. Nitraadid toimivad lämmastikoksiidi ja tsüklilise GMP kaudu. Metüleensinine võib katsetes nõrgendada lämmastikoksiidi vahendatud veresoonte lõõgastumist, kuid see ei näita, et sellega saaks ohutult nitraadi toimele vastu töötada või asendada määratud südameravimit. Veenisisese metüleensinise puhul teatatud vererõhuga seotud toimete hulka kuuluvad nii hüpertensioon kui ka hüpotensioon, lisaks tahhükardia ja rütmihäired, seega on jälgimine oluline.

Praktiline reegel on lihtne. Koe- ja loomkatsete tulemused annavad põhjuse korraldada hoolikaid uuringuid, mitte ravida südamehaigust omal käel. Igaüks, kellel on südamepuudulikkus, südame isheemiatõbi, rütmihäire või implanteeritud südame raviseade, peaks metüleensinisega kokkupuute läbi arutama oma kardioloogilise ravimeeskonnaga, märkides üles toote, kontsentratsiooni, koguse, manustamisviisi, ajastuse ja sümptomid.