Metüleensinine ja operatsioonijärgne kognitiivne võimekus: inimuuringud ja loomkatsetes uuritud mehhanismid

Eakad inimesed mõtlevad pärast suurt operatsiooni mõnikord vähem selgelt kui enne. Pereliikmed märkavad seda. Arstid mõõdavad seda. Küsimus on selles, kas anesteesia ajal või selle ümber manustatud metüleensinine kaitseb aju. Seda küsimust käsitlevad kahte liiki tõendid, mis annavad vastuse selle eri osadele. Perioperatiivne inimuuring kirjeldab patsientidega toimunut. Eakate hiirte mudel pakub välja, kuidas kaitse võiks neuronites toimida. Kumbki ei asenda teist.

Esimene samm on eristada kaht tulemust, mida sageli omavahel segi aetakse.

Deliirium ja mõõdetud kognitiivse võimekuse langus on eri mõisted

Operatsioonijärgne deliirium on äge, kõikuva kuluga tähelepanu- ja teadvushäire. Ühel tunnil on patsiendi teadvus selge, järgmisel on ta segaduses. Haiglates tuvastatakse seda patsiendi juures kasutatavate hindamisvahenditega, näiteks 3D-CAM-iga, tavaliselt rohkem kui kord päevas, sest üks hindamine võib selle märkamata jätta.

Operatsioonijärgne kognitiivne düsfunktsioon on midagi muud. See on standardiseeritud testidega mõõdetud langus võrreldes patsiendi enda operatsioonieelse lähtetasemega ning hõlmab mälu, tähelepanu ja täidesaatvaid funktsioone. Testimine toimub päevi või nädalaid hiljem. Patsiendil võib esineda üks neist ilma teiseta.

See eristus on oluline, sest neid kahte tulemust mõõdetakse eri vahenditega, eri aegadel ja eri hindajate poolt. Kui uuringus kirjeldatakse mõlemat, käsitlege neid kahe eraldi väitena. Sellist uuringukirjanduse lugemise põhimõtet selgitab artikkel kuidas lugeda metüleensinise uuringuid.

Mida inimuuringus tehti

Peamised inimestelt saadud tõendid pärinevad Huashani haiglas tehtud avatud randomiseeritud uuringust, mis avaldati 2021. aastal ajakirjas Journal of Clinical Anesthesia. Uuringusse kaasati 248 patsienti vanuses 60 kuni 80 aastat, kellele tehti plaaniline suur mittekardiaalne operatsioon. Neurokirurgilised operatsioonid jäeti välja; kaasatud olid rindkere-, ortopeedilised, uroloogilised ja suured kõhuõõneoperatsioonid. Pooltele manustati metüleensinist intravenoosselt annuses 2 mg/kg, lahjendatuna mahuni 50 mL ja infundeerituna 60 minuti jooksul vahetult pärast anesteesia induktsiooni. Ülejäänud pooltele manustati sama ajakava järgi 50 mL füsioloogilist lahust.

Esmane tulemusnäitaja oli deliirium. Hindajad kasutasid 3D-CAM-i kaks korda päevas, vähemalt kuuetunnise vahega, operatsioonijärgsetel päevadel 1 kuni 5 või kuni haiglast väljakirjutamiseni ning kirjeldasid positiivseid leide Memorial Delirium Assessment Scale'i abil. Ärkamisruumis esinenud segasusseisund registreeriti eraldi ärkamisdeliiriumina. Kognitiivne võimekus oli teisene tulemusnäitaja: standardiseeritud testikogum tehti operatsioonieelsel päeval ja uuesti umbes operatsioonijärgsel päeval 7. Languseks loeti rohkem kui ühe standardhälbe võrra halvenemist vähemalt kahes testis. See on varajane langus, mida nüüd nimetatakse tavaliselt hilinenud neurokognitiivseks taastumiseks. Kolme kuu möödudes kasutasid uurijad telefonipõhist sõeltesti TICS-m, kuid võrdluseks puudus operatsioonieelne TICS-m-i lähtetulemus.

Varajased tulemused olid metüleensinise kasuks. Deliirium esines 9 metüleensinist saanud patsiendil 124-st (7.3 protsenti) ja kontrollrühmas 30 patsiendil 124-st (24.2 protsenti); kohandatud šansisuhe oli 0.24 ning 95-protsendiline usaldusvahemik 0.11 kuni 0.53. Varajane kognitiivse võimekuse langus esines 20 patsiendil 124-st (16.1 protsenti), võrreldes 49 patsiendiga 122-st (40.2 protsenti). Ärkamisdeliiriumi esinemissagedus ärkamisruumis oli rühmades sarnane, ligikaudu 18 ja 23 protsenti. Kolme kuu möödudes olid telefonitesti tulemused peaaegu identsed (mediaanid 34.5 ja 34.0), ilma statistilise erinevuseta.

Nende arvude kõrval tuleb arvestada ka piiranguid. Uuring oli sõnaselgelt avatud. Anestesioloogid teadsid rühmajaotust ning metüleensinine muudab uriini kolmeks kuni viieks päevaks sinakasroheliseks, mis võib patsientidele ja hindajatele rühma paljastada. Uuring toimus ühes keskuses. Kognitiivse võimekuse järelhindamine koos nõuetekohase lähtetaseme testimisega kestis umbes nädala; kolme kuu telefonipõhine sõeltest ei saa näidata muutust lähtetasemest, sest lähtetaseme telefonitesti tulemust ei ole. Tabelites esitatud nähtude, näiteks iivelduse, oksendamise ja pearingluse sagedus oli rühmades sarnane ning ühelgi patsiendil ei teatatud serotoniinisündroomist ega kliiniliselt olulisest hemolüütilisest aneemiast. Palavikku esines metüleensinise rühmas sagedamini (16 patsiendil 124-st, võrreldes 3 patsiendiga 124-st). Maksafunktsiooni häireid esines mõlemas rühmas ja need seostusid hepatektoomia juhtudega.

Mida lisab eakate hiirte mudel

Eraldi uuring 18 kuu vanuste hiirtega käsitleb mehhanismi, mitte kliinilist küsimust. Nelikümmend viis isast C57BL/6J hiirt jagati kolme viieteistkümneliikmelisse rühma: ainult hapnik, 3 protsenti sevofluraani kahe tunni vältel või sama sevofluraaniga kokkupuude, millele eelnes kaks tundi varem üks kõhukelmesisene metüleensinise süst annuses 5 mg/kg. Õppimist ja mälu testiti Morrise veelabürindis ning hipokampuse koes uuriti mitokondrite kuju ja mitokondrite jagunemist reguleerivaid valke.

Sevofluraan suurendas proteaasi SENP3 taset, eemaldas jagunemist reguleerivalt valgult Drp1 väikese modifikaatorvalgu (SUMO2/3), põhjustas mitokondrite killustumist ja halvendas labürindiülesande sooritust. Eelnev metüleensinise manustamine pööras selle ahela iga lüli vastupidiseks: Drp1 deSUMOüülimist oli vähem, killustumist vähem ja mälutestide tulemused paremad. Autorid käsitlevad Drp1 SUMOüülimise seisundit lülitina, mis ühendab anesteetikumiga kokkupuute mitokondrite kahjustuse ja kognitiivse kahjustusega.

See on konkreetne, kontrollitav rada ning muudab inimestel täheldatud signaali bioloogiliselt vähem üllatavaks. Kuid pange tähele ka kõike seda, mida mudel ei hõlma. Tegemist oli eakate, kuid muidu tervete hiirtega, kellele tehti ainult anesteesia, ilma operatsioonita ja kaasuvate haigusteta. Ravim süstiti kõhuõõnde kaks tundi enne kokkupuudet; selline eelmanustamise ülesehitus erineb kliinilisest infusioonist pärast anesteesia induktsiooni. Hiire hipokampuse koest saadud tõendid ei kinnita, et sama rada selgitab inimestel saadud tulemust.

Kaks uuringut kõrvuti

Teine, suurem uuringuprotokoll täpsustab pilti sellest, kuhu valdkond liigub. Registreeritud pankreasekirurgia uuringus NCT04529265 kavandati kaasata 314 patsienti vanuses 55 kuni 80 aastat, pimendada nii osalejad kui ka tulemuste hindajad ning manustada operatsiooni ajal kaks annust, kokku 3 mg/kg. Esmane tulemusnäitaja oli deliirium haiglaravi ajal ning teisesed tulemusnäitajad olid kognitiivne võimekus päeval 7, põletikumarkerid ja pikem onkoloogiline järelkontroll. Registrikirje järgi lõppes uuring 2024. aasta detsembris ning tulemused on seejärel avaldatud ajakirjas Journal of Clinical Anesthesia 2026. aastal. Just selle pimendatud kordusuuringu tulemusi tuleb jälgida enne, kui avatud uuringu leidu saab pidada kindlalt kinnitatud väiteks.

Operatsioonisaali ohutust ei saa üle kanda kodusele kasutamisele

Kõik eespool kirjeldatud kognitiivse võimekuse tulemused pärinevad operatsiooniaegsest intravenoossest manustamisest meditsiinilise järelevalve all. Selles keskkonnas on olemas anestesioloogid, jälgimisseadmed, elustamisravimid ja ravimite koostoimete kontroll. Ükski neist tingimustest ei kandu üle kodusele suukaudsele kasutamisele.

Kaks hoiatust on eriti olulised. Metüleensinine inhibeerib monoamiini oksüdaasi, mistõttu selle kombineerimine serotonergiliste antidepressantidega võib vallandada serotoniinisündroomi. Seda riski rõhutab süstitava ravimi väljakirjutamisteave raamitud hoiatusena; koostoimetega ravimeid käsitletakse täpsemalt artiklis metüleensinise koostoimed ravimitega. G6PD puudulikkusega patsientidel on hemolüüsi risk. Uriini ja naha siniseks värvumine, mis iseenesest on kahjutu, on ka põhjus, miks tulevastes uuringutes tuleb pimendamisele rohkem tähelepanu pöörata kui avatud uuringus. Käsitsemise ja hankimise üldised ohutuspõhimõtted on kokku võetud artiklis metüleensinise ohutuse põhitõed.

Kokkuvõte

Ühes eakate kirurgiliste patsientidega tehtud avatud uuringus täheldati pärast üht operatsiooniaegset intravenoosset annust märgatavalt vähem deliiriumi ja vähem varajast mõõdetud kognitiivse võimekuse langust. Kolme kuu möödudes kognitiivset erinevust ei olnud ning uuringul olid pimendamise puudused, mida autorid ise kirjeldavad. Eakate hiirte anesteesiamudel annab sidusa mitokondriaalse seletuse sellele, kuidas selline kaitse võiks tekkida. Käsitlege neid kahe eraldi väitena: kliiniline signaal, mis ootab kinnitamist pimendatud kordusuuringus, ja mehhanism, mis ootab kinnitamist inimestel. Lugejatele, kes jälgivad laiemalt mälu muutusi vananemisel, võib huvi pakkuda ka artikkel metüleensinine ja mälu vananemisel.