Metüleensinine ifosfamiidist põhjustatud entsefalopaatia korral: tõendite ülevaade

Ifosfamiid on onkoloogias laialdaselt kasutatav alküüliv ravim, millega ravitakse muu hulgas sarkoomi, lümfoomi, emakakaelavähki ja kopsuvähki. Väikesel osal patsientidest põhjustab see midagi murettekitavat: tundide kuni päevade jooksul pärast infusiooni algust muutub patsient segaseks, rahutuks, uniseks, vahel selgelt psühhootiliseks või ei reageeri enam. Piltdiagnostilised uuringud on tavaliselt normaalsed. Enamasti taandub seisund mõne päeva jooksul pärast ravimi manustamise lõpetamist. Onkoloogid nimetavad seda ifosfamiidist põhjustatud entsefalopaatiaks ning selle ettearvamatus on põhjus, miks 1990. aastatel avaldatud kirjeldust sinise värvaine abil saavutatud paranemisest arutatakse haiglaosakondades siiani.

Küsimus, millele see artikkel vastab, on kitsalt piiritletud. Kas metüleensinine ravib või ennetab seda entsefalopaatiat ning kui tugevad on tõendid? Lühidalt: kiiret paranemist kirjeldavad lood on silmatorkavad, kuid tõendid on nõrgad, ja ennetamise tõendid on veel nõrgemad. See eristus on oluline, sest tegemist on haiglas surve all tehtava raviotsusega, mitte koduse toidulisandi valikuga.

Kuidas entsefalopaatia avaldub

Sümptomid algavad tavaliselt ifosfamiidi infusiooni ajal või vahetult pärast seda: desorientatsioon, rahutus, hallutsinatsioonid, unisus ning vahel krambihood või kooma. EEG näitab sageli hajusat aeglustumist. Risk suureneb suuremate annuste, kiire infusiooni, halva neerufunktsiooni, madala albumiinitaseme, varasema ajuhaiguse ja samaaegselt kasutatavate sedatiivsete ravimite korral. Enamik episoode taandub üksnes toetava raviga ühe kuni kolme päeva jooksul, kuigi esineb ka raskeid või pikaajalisi juhtumeid ning ifosfamiidi uuesti manustamine võib vallandada korduva episoodi.

Enne mis tahes metüleensinise kohta käiva haigusjuhu kirjelduse lugemist tuleb mõista haiguse sellist loomulikku kulgu. Kui ravim antakse segasuse teisel päeval ja paranemine saabub kolmandal päeval, ei pruugi ravim olla üldse midagi teinud. Kõiki allpool toodud väiteid tuleb kaaluda spontaanse paranemise võimaluse taustal.

Kust tuli metüleensinise kasutamise idee

aastal teatas Berni uurimisrühm ifosfamiidi saanud patsientide uriinileidudest, mis sarnanesid haruldase päriliku mitokondriaalse elektronülekande häirega: glutaarrhapet ja sarkosiini oli liigselt. Ühtlasi kirjeldati Lanceti lühiraportis entsefalopaatia kiiret taandumist pärast metüleensinise manustamist. Järgnenud mehhanisme käsitlevas ülevaates pakuti välja mitte üks, vaid kolm koos toimivat mehhanismi.

Esiteks laguneb ifosfamiid maksas, tekitades suurtes kogustes kloroetüülamiini. See konjugeerub tsüsteiiniga, moodustades väävlit sisaldava tsüklilise ühendi nimega tialüsiinketimiin. See ühend pärsib mitokondriaalse hingamisahela flavoproteiine ja takistab NADH normaalset oksüdeerumist. Alternatiivse elektronaktseptorina võib metüleensinine asendada blokeeritud etappi. Selle põhjenduse aluseks on metüleensinise varasem kasutamine glutaarrhape-atsiduuria teatud vormide korral.

Teiseks vähendavad blokeeritud redoksahel ja ifosfamiidi ainevahetusest tulenev liigne aldehüüdikoormus NAD ja NADH suhet, mis kahjustab aldehüüdide kõrvaldamist ja glükoosi tootmist. Metüleensinine oksüdeerib NADH tagasi NAD-ks, taastades osaliselt selle tasakaalu. Sama elektronide vahendamine redoksreaktsioonides on enamiku teiste oletatavate rakuliste toimete alus ning metüleensinise elektronülekande üldpõhimõtet tasub mõista sellest konkreetsest kliinilisest kasutusest eraldi.

Kolmandaks pärsib metüleensinine amiini oksüdaasi ensüüme, mis muidu muudaksid kloroetüülamiini kloroatsetaldehüüdiks. Viimane on otseselt neurotoksiline ja nefrotoksiline metaboliit, mida leidub ifosfamiidi saanud patsientide plasmas vabal kujul. Vähem kloroatsetaldehüüdi tähendab vähem järgnevat kahjustust, sealhulgas vähem rasvhapete oksüdatsiooni häirumist, mida on näidatud isoleeritud mitokondrites.

Mehhanism on usutav ja ebatavaliselt üksikasjalik. Usutav ei tähenda tõestatut, kuid see selgitab, miks onkoloogid võtsid esimesi haigusjuhte tõsiselt.

Kiiret paranemist kirjeldavad haigusjuhud: kiired tulemused, kuid kontrollrühmata

Kõige enam viidatud juhtum on endiselt 1995. aasta kirjeldus 68-aastasest emakakaelavähiga naisest, kes muutus segaseks ja rahutuks pärast seda, kui talle manustati 24 tunni jooksul ifosfamiidi 5 g kehapinna ruutmeetri kohta. Tema kompuutertomograafia oli normaalne ja EEG näitas hajusat aeglustumist. Talle manustati 50 mg metüleensinist veenisiseselt viie minuti jooksul ning kirjelduse järgi oli ta kümne minuti jooksul ärkvel ja selge mõtlemisega. Kümme minutit on haiguse loomulikust kulust palju kiirem paranemisaeg, mistõttu oli sellel üksikjuhtumil nii suur kaal.

Hilisemad haigusjuhtude seeriad on vähem dramaatilised. Retrospektiivses seerias, mis hõlmas 52 ifosfamiidi saanud patsienti, tekkis 12 patsiendil vähemalt 2. raskusastme entsefalopaatia. Neist kaheksale manustati metüleensinist 50 mg veenisiseselt kuus korda päevas. Neli paranesid täielikult 24 tunni jooksul, sealhulgas üks raske juhtum umbes tunniga; veel kaks paranesid 48 tunni ja kaks 72 tunni jooksul. Kuid ka kõik neli metüleensinist mitte saanud patsienti paranesid 48 tunni jooksul, nagu autorid ise teatasid. Laste 15 haigusjuhtu hõlmanud seerias leiti tuvastatav kasu vaid ühel viiest ravi saanud lapsest. Kahes 2018. aastal avaldatud täiskasvanu haigusjuhus, kus manustati 50 mg iga nelja tunni järel, algas paranemine alles 12 kuni 16 tunni pärast ning algse seisundi taastumine võttis kaks kuni kolm päeva. See ajakulu ei erinenud toetava ravi korral nähtavast.

aasta kirjandusülevaates loendati 38 avaldatud metüleensinisega ravitud patsiendi haigusjuhtu, kellest ligikaudu kolme neljandiku ravivastust kirjeldati soodsana. See näitaja kõlab julgustavalt, kuni meenub, et kiireid paranemisi kirjeldatakse artiklites, aeglasi aga sageli mitte. Avaldamisnihe muudab haigusjuhtude kogumikud tegelikkusest soodsamaks.

Tõendite tabel: eristage uuringukavandeid

Allolev tabel on selle ülevaate keskne osa. Üksikjuhtude kirjeldused saavad vaid viidata võimalikule toimele; kontrollrühmata seeriad saavad ainult kirjeldada; ning selle küsimuse kohta puuduvad randomiseeritud tõhususuuringud.

Tõendite tase	Uuring	Uuringukavand ja patsiendid	Metüleensinise manustamisskeem	Tulemus
Haigusjuhu kirjeldus	Kupfer jt, Lancet 1994	Esmane ravijuht ja üks profülaktikajuht; biokeemiline leid sarnanes glutaarrhape-atsiduuriale	Raviks 50 mg IV; profülaktikaks suukaudselt	Kirjeldati kiiret taandumist; teisel patsiendil ei kordunud seisund ifosfamiidi uuesti manustamisel
Haigusjuhu kirjeldus	Zulian jt, N Engl J Med 1995	68-aastane naine, emakakaelavähk, segasus pärast ifosfamiidi annust 5 g/m2 24 h jooksul	50 mg IV 5 min jooksul, 1 protsendi lahus	Ärkvel ja selge mõtlemisega 10 min jooksul
Haigusjuhtude seeria, retrospektiivne võrdlusega ravi mitte saanud patsientidega	Pelgrims jt, Br J Cancer 2000	52 ifosfamiidi saanud patsienti; 12 patsiendil vähemalt 2. raskusastme entsefalopaatia; 8 said ravi, 4 mitte	Raviks 50 mg IV kuus korda päevas; profülaktikaks 50 mg neli korda päevas 3 patsiendil	Ravi saanud: 4 patsienti 8-st paranesid 24 h jooksul, kõik 72 h jooksul. Ravi mitte saanud: kõik 4 paranesid 48 h jooksul
Haigusjuhtude seeria	Turner jt, Clin Oncol 2003	4 ägedat juhtumit, neist 2 said hiljem profülaktikat	Sageli 50 mg suukaudselt kolm korda päevas	Kirjeldati märgatavat paranemist 24 h jooksul; profülaktikaga kordusmanustamisel kergem kulg
Haigusjuhtude seeria, lapsed	Dufour jt, Arch Pediatr 2006	15 entsefalopaatiaga laste haigusjuhtu	Raviks 50 mg IV iga 4 h järel; profülaktikaks iga 6 h järel	Kasu hinnati olemasolevaks 1 patsiendil 5-st ravi saanust; 2 profülaktikajuhul 2-st kordumist ei olnud
Farmakokineetiline uuring, tõhususe kontrollrühmata	Aeschlimann jt, Drug Metab Dispos 1998	9 kopsuvähiga patsienti, kes said ifosfamiidi, mesnat ja etoposiidi	50 mg suukaudselt kolm korda päevas alates keemiaravile eelnevast õhtust	Talutav; ifosfamiidi aktiveerumises olulist muutust ei olnud; väideti neuroprotektsiooni, kuid kontrollrühmata
Retrospektiivne, keskendub profülaktikale	Sweiss jt, Drug Safety 2008	19 suurtes annustes ifosfamiidi saanud patsienti; 8 entsefalopaatiaga; 5 said ravimit uuesti koos profülaktikaga	Profülaktiline metüleensinine, erinevad skeemid	Kõigil 5 profülaktikat saanud kordusmanustamise patsiendil tekkis taas entsefalopaatia
Retrospektiivne ravitsüklite võrdlus	Richards jt, J Oncol Pharm Pract 2011	166 ravitsüklit, milles kasutati profülaktiliselt metüleensinist, tiamiini või albumiini, võrrelduna profülaktikata tsüklitega	Erinevad profülaktikaskeemid	Entsefalopaatia 21.1 protsendil profülaktikaga tsüklitest ja 8.4 protsendil profülaktikata tsüklitest; tõenäoline näidustusest tulenev segav mõju
Retrospektiivne seeria	MD Andersoni laste ja noorte täiskasvanute seeria, 2025	24 entsefalopaatiaga patsienti; 20 said metüleensinist	Kõige sagedamini 50 mg IV iga 6 h järel, mediaan 5 annust	19 patsienti 20-st paranesid 24 kuni 120 h jooksul, ravi mitte saanud võrdlusrühm puudus; 3 patsiendil 5-st kordusmanustamisel profülaktikat saanust seisund kordus

Tulemuste veergu ülalt alla lugedes ilmneb läbiv muster: alguses dramaatilised üksiklood, seejärel valimite suurenedes ja võrdluste lisandudes järjest aeglasemad ning vastuolulisemad tulemused. See on iseloomulik sekkumisele, mille tegelik mõju, kui seda üldse on, on tagasihoidlik.

Profülaktika kohta käivad väited ei pea vastu

Ennetamise väide väärib eraldi hinnangut, sest see mõjutab tegelikke raviotsuseid. Pärast Berni varast kogemust, kus suukaudset ifosfamiidi kasutati koos metüleensinisega annuses 50 mg kolm korda päevas ja neurotoksilisust ei täheldatud, proovisid mitmed keskused ifosfamiidi uuesti manustamisel metüleensinise profülaktikat. Tulemused on ebaühtlased. Mõnel kordusravi saanud patsiendil olid episoodid kergemad või puudusid; teistes seeriates tekkis entsefalopaatia siiski kõigil profülaktikat saanud kordusravi patsientidel. Ühes retrospektiivses võrdluses esines entsefalopaatiat profülaktikaga ravitsüklites rohkem kui profülaktikata tsüklites, peaaegu kindlasti seetõttu, et profülaktikaks valiti suurima riskiga patsiendid.

Ravijuhendite koostajad on seda märganud. Euroopa onkoloogia- ja neuroloogiaühingute ühises neurotoksilisuse ravijuhendis järeldati, et kontrollitud uuringud puuduvad ning praeguste tõendite põhjal ei saa metüleensinist ennetamiseks ega raviks soovitada. Ravimiinfo ja mõned raviasutuste raviprotokollid on leebemad, märkides, et mõõduka või raske entsefalopaatia korral võib selle kasutamist kaaluda. Mõlemad seisukohad kirjeldavad samu andmeid; need erinevad vaid selles, kui suurt kaalu anda üksikjuhtudele, kui paremat võimalust ei ole.

Eriarstiabi kontekst, mida peaks teadma ka mitteonkoloog

Iga patsiendi juures tehtavat otsust raamivad kolm praktilist asjaolu. Esiteks kasutatakse metüleensinist siin väljaspool müügiloaga kinnitatud näidustusi, haiglas veenisiseselt, tavaliselt 50 mg iga nelja kuni kaheksa tunni järel kuni sümptomite taandumiseni. See ei ole kodune ravivõte ning see artikkel ei ole annustamisjuhend.

Teiseks on metüleensinine monoamiini oksüdaas A inhibiitor, millel on raamitud hoiatus serotoniinisündroomi kohta kasutamisel koos serotonergiliste antidepressantide ja teatud opioididega. Serotoniinisündroomi on kirjeldatud ka just ifosfamiidist põhjustatud entsefalopaatia ravi ajal. Samuti on see hemolüüsiriski tõttu vastunäidustatud glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudulikkuse korral. Ohutus- ja koostoimeprofiili ning laiemat küsimust, kas metüleensinise kasutamine on konkreetsel patsiendil ohutu, tuleb otsustamisel arvesse võtta enne sinise ravimi viaali avamist.

Kolmandaks jäävad ravi aluseks ifosfamiidi manustamise lõpetamine, vedelikravi, elektrolüütide tasakaalu ja kaasuvate ravimite korrigeerimine ning muude segasuse põhjuste välistamine. Kui metüleensinist kasutatakse, lisatakse see nendele meetmetele, mitte ei asendata neid. Abiks on teadmine, kuidas lugeda metüleensinise uuringut: küsige, kas kirjelduses oli kontrollrühm, kuidas hinnati entsefalopaatia raskusastet, mis veel samal ajal muutus ning kas paranemisaeg erineb haiguse teadaolevast ühe- kuni kolmepäevasest loomulikust kulust.

Kokkuvõte

Metüleensinise kasutamine ifosfamiidist põhjustatud entsefalopaatia korral toetub loogiliselt sidusale mitokondriaalsele mehhanismile, vähestele kiiret ja tõeliselt muljetavaldavat paranemist kirjeldavatele üksikjuhtudele ning suuremale hulgale haigusjuhtude seeriatele, kus ravi saanud ja mitte saanud patsiendid paranevad sarnase ajaga. Raske või pikaajalise entsefalopaatia korral peavad mõned onkoloogid selle kasutamist päästva ravina mõistlikuks, kuna alternatiive napib. Rutiinset profülaktikat tõendid ei toeta. Igaüks, kes selle küsimusega kokku puutub, olgu patsient, hooldaja või arst, peaks käsitlema seda eriarsti tehtava haiglapõhise ja juhtumipõhise otsusena ning tõlgendama kiireid paranemisi hüpoteesi, mitte tõestusena.