Κυανό του μεθυλενίου για τη νευροπάθεια και τον πόνο: ποιες παθήσεις έχουν μελετηθεί;

Ανακουφίζει το κυανό του μεθυλενίου από τη νευροπάθεια και τον πόνο; Το ερώτημα ακούγεται ενιαίο, αλλά η βιβλιογραφία απαντά σε αρκετά διαφορετικά ερωτήματα. Μια χρωστική που εγχέεται σε έναν μεσοσπονδύλιο δίσκο, μια χρωστική που εγχέεται κάτω από το περιπρωκτικό δέρμα, μια χρωστική που χορηγείται με έγχυση σε φλέβα και μια χρωστική που χρησιμοποιείται για στοματικές πλύσεις έχουν το ίδιο όνομα, αλλά δοκιμάζουν διαφορετικές προσεγγίσεις με διαφορετικές αρχές λειτουργίας. Ένα αποτέλεσμα από τη μία δεν μεταφέρεται στις άλλες.

Σκεφτείτε το ως τέσσερις προσεγγίσεις με την ίδια ετικέτα. Η πρώτη καταστρέφει ή απευαισθητοποιεί μικροσκοπικές νευρικές απολήξεις που αναπτύσσονται μέσα σε έναν κατεστραμμένο δίσκο. Η δεύτερη προκαλεί μούδιασμα ή καταστέλλει τη δραστηριότητα των δερματικών νεύρων στο σημείο της ένεσης. Η τρίτη δρα συστηματικά στο νευρικό σύστημα μέσω της κυκλοφορίας. Η τέταρτη καλύπτει μια τραυματισμένη επιφάνεια για να ανακουφίσει τον τοπικό πόνο. Μόλις γίνει σαφής αυτή η διάκριση, τα δεδομένα ταξινομούνται εύκολα και το κενό γίνεται ορατό: ο δημοφιλής ισχυρισμός αφορά την τρίτη προσέγγιση με τη μορφή υγρού που καταπίνεται, δηλαδή ακριβώς εκεί όπου τα δεδομένα από ανθρώπους είναι πιο περιορισμένα.

Πίνακας δεδομένων ανά πάθηση και οδό χορήγησης

Αυτός ο πίνακας συνοψίζει το άρθρο. Κάθε γραμμή συνδέει την πάθηση, την οδό χορήγησης και την παρέμβαση, επειδή ο διαχωρισμός τους είναι αυτός που οδηγεί σε υπερβολικούς ισχυρισμούς για τον πόνο.

Διαβάστε πρώτα τη στήλη της οδού χορήγησης και μετά οποιονδήποτε τίτλο. Κάθε θετική ένδειξη από ανθρώπους βρίσκεται σε γραμμή που αφορά τοπική χορήγηση ή χορήγηση στο πλαίσιο επέμβασης. Οι γραμμές συστηματικής χορήγησης περιλαμβάνουν μία πολύ μικρή πιλοτική δοκιμή και μια σειρά από κενά κελιά.

Δισκογενής οσφυαλγία: μία εντυπωσιακή δοκιμή, μία αποτυχημένη αναπαραγωγή

Η ιστορία της ενδοδισκικής χορήγησης ξεκινά με μια πιλοτική δοκιμή του 2007 χωρίς ομάδα ελέγχου σε 24 ασθενείς με πόνο επιβεβαιωμένο με δισκογραφία, ο οποίος δεν ανταποκρινόταν στη συντηρητική αντιμετώπιση. Μετά από μία ενδοδισκική ένεση 10 mg κυανού του μεθυλενίου, 21 από τους 24 ανέφεραν εξαφάνιση ή σημαντική ανακούφιση του πόνου κατά την παρακολούθηση περίπου 18 μηνών. Χωρίς ομάδα ελέγχου, αυτό το αποτέλεσμα θα μπορούσε να αντανακλά την επιλογή των ασθενών, τη φυσική πορεία ή τη συγχορηγούμενη λιδοκαΐνη· επομένως, έδωσε το έναυσμα για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, χωρίς να απαντήσει στο ερώτημα.

Ακολούθησε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή του 2010 σε 72 ασθενείς, η οποία συνέκρινε κυανό του μεθυλενίου μαζί με λιδοκαΐνη έναντι φυσιολογικού ορού μαζί με λιδοκαΐνη. Στους 24 μήνες, οι αναφερόμενες διαφορές ήταν τεράστιες: μέση μείωση της βαθμολογίας πόνου 52.5 έναντι 0.7 μονάδων και ικανοποίηση 91.6% έναντι 14.3%. Ένα συνοδευτικό άρθρο γνώμης έθεσε ανοιχτά το ερώτημα αν επρόκειτο για ίαση της οσφυαλγίας, κάτι που δείχνει πόσο εξαιρετικός φαινόταν ο ισχυρισμός στους ειδικούς εκείνη την εποχή.

Οι εξαιρετικοί ισχυρισμοί απαιτούν αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων, και εδώ η αναπαραγωγή δεν επιβεβαίωσε το εύρημα. Η μεταγενέστερη πολυκεντρική δοκιμή IMBI εξέτασε την ενδοδισκική χορήγηση κυανού του μεθυλενίου σε πολλά κέντρα και δεν επιβεβαίωσε το αποτέλεσμα του Peng. Μικρότερες ανεξάρτητες κοόρτες χωρίς ομάδα ελέγχου ανέφεραν γενικά χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης ή ανταπόκριση που εξασθενούσε. Η ειλικρινής σύνοψη είναι ότι τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα: μία εντυπωσιακή επιτυχία σε ένα μόνο κέντρο απέναντι σε μία αποτυχημένη πολυκεντρική αναπαραγωγή. Αυτό το μοτίβο δεν τεκμηριώνει μια θεραπεία και δεν λέει τίποτα για την κατάποση κυανού του μεθυλενίου, το οποίο δεν φτάνει ποτέ στον δίσκο σε συγκρίσιμη συγκέντρωση. Η επισκόπησή μας των δεδομένων για τον χρόνιο πόνο τοποθετεί αυτή τη διαφωνία δίπλα σε άλλες παρεμβάσεις που πραγματοποιούνται στο πλαίσιο επεμβάσεων.

Περιπρωκτική ένεση: πραγματικές ενδείξεις, περιορισμένο πεδίο εφαρμογής

Η ενδοδερμική χορήγηση κυανού του μεθυλενίου για ανθεκτικό πρωκτικό κνησμό έχει το μακροβιότερο ιστορικό σειρών περιστατικών, ξεκινώντας το 1990 και συνεχίζοντας με κοόρτες 25, 30, 49 και 103 ασθενών. Τα ποσοστά ανταπόκρισης φαίνονται υψηλά, με την πλειονότητα συχνά να μην έχει συμπτώματα μετά από μία ή δύο ενέσεις, αλλά όλες οι σειρές στερούνται ομάδας ελέγχου. Ο κνησμός που οδηγεί έναν ασθενή σε επεμβατική πράξη μπορεί να παρουσιάζει διακυμάνσεις, ενώ οι ίδιες οι ενέσεις ενέχουν επιδράσεις προσδοκίας· επομένως, τα ποσοστά ανακούφισης χωρίς ομάδα ελέγχου δεν μπορούν να τεκμηριώσουν αποτελεσματικότητα.

Τα ισχυρότερα συγκριτικά δεδομένα αφορούν έναν συγγενικό τομέα, τον μετεγχειρητικό πόνο. Δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές περιπρωκτικής ενδοδερμικής χορήγησης κυανού του μεθυλενίου στο πλαίσιο αιμορροϊδεκτομής διαπίστωσαν χαμηλότερες βαθμολογίες πόνου και μικρότερη χρήση φαρμάκων διάσωσης τις ημέρες 1 έως 3 στη δοκιμή με 67 ασθενείς και τις ημέρες 1 έως 7 στη δοκιμή με 97 ασθενείς. Πρόκειται για ουσιαστική τεκμηρίωση αναλγησίας για συγκεκριμένη επέμβαση, δόση και εβδομάδα. Δεν αποτελεί τεκμηρίωση για τη χρόνια νευροπάθεια, και ο μηχανισμός που συζητείται είναι η τοπική απευαισθητοποίηση των νεύρων στο τραύμα, την οποία μια σταγόνα που καταπίνεται δεν μπορεί να αναπαράγει. Οι πληροφορίες για το πώς δρα το κυανό του μεθυλενίου στα νεύρα και στα μιτοχόνδρια εξηγούν γιατί η τοπική χημική δράση παραμένει τοπική.

Συστηματική χρήση για νευροπαθητικό πόνο: μία πολύ μικρή πιλοτική δοκιμή

Για τον ισχυρισμό που ενδιαφέρει περισσότερο τους αγοραστές, ότι δηλαδή το κυανό του μεθυλενίου ανακουφίζει συστηματικά τον νευροπαθητικό πόνο, το σύνολο των ελεγχόμενων δεδομένων από ανθρώπους φαίνεται να περιορίζεται σε μία πιλοτική δοκιμή του 2015 με 10 ασθενείς με χρόνιο νευροπαθητικό πόνο ποικίλης αιτιολογίας, ανθεκτικό στη θεραπεία. Το ενδοφλέβιο κυανό του μεθυλενίου στα 2 mg/kg είχε καλύτερα αποτελέσματα στις βαθμολογίες πόνου από την πολύ χαμηλή δόση της ομάδας ελέγχου την ημέρα της θεραπείας και την επόμενη, με το όφελος ουσιαστικά να εξαφανίζεται μέσα σε λίγες ημέρες. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν μειωμένη μηχανική αλλοδυνία.

Δέκα ετερογενείς ασθενείς και δύο ημέρες ανακούφισης αποτελούν λόγο για περαιτέρω έρευνα, όχι βάση για θεραπεία. Μόνο ένας συμμετέχων είχε μεθερπητική νευραλγία, επομένως δεν πρόκειται ούτε για δοκιμή μεθερπητικής νευραλγίας. Δεν εντοπίστηκε δοκιμή συστηματικής χορήγησης κυανού του μεθυλενίου σε ανθρώπους που να πληροί τα κριτήρια για τη διαβητική περιφερική νευροπάθεια, τη νευραλγία τριδύμου ή το σύνδρομο σύνθετου περιοχικού πόνου. Οι παρασπονδυλικές μελέτες για τη μεθερπητική νευραλγία, τις οποίες εμφανίζουν μερικές φορές οι μηχανές αναζήτησης, συνδύαζαν κυανό του μεθυλενίου με τοπικό αναισθητικό στην περιοχή της σπονδυλικής στήλης· αυτό ανήκει στην προσέγγιση της επεμβατικής χορήγησης, όχι της συστηματικής.

Πλύσεις, τραύματα και αρθρώσεις: τοπικά δεδομένα που δεν μεταφέρονται σε άλλες χρήσεις

Οι υπόλοιπες ενδείξεις από ανθρώπους αφορούν όλες τοπική χρήση. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης 2 του 2022 διαπίστωσε ότι οι στοματικές πλύσεις με κυανό του μεθυλενίου σε τρεις συγκεντρώσεις μείωσαν τον πόνο της στοματικής βλεννογονίτιδας από αντικαρκινική θεραπεία περισσότερο από τη συμβατική φροντίδα έως την ημέρα 2. Το διάλυμα πλύσης καλύπτει τον τραυματισμένο βλεννογόνο και αποπτύεται. Η επίκληση αυτής της μελέτης για σταγόνες που καταπίνονται συγχέει την τοπική έκθεση με τη συστηματική χορήγηση.

Ομοίως, η επάλειψη των χειρουργικών ιστών με αραιωμένο κυανό του μεθυλενίου κατά την οσφυϊκή δισκεκτομή μείωσε τις βαθμολογίες οσφυαλγίας σε μια τριπλά τυφλή δοκιμή με 115 ασθενείς, ενώ μια δοκιμή ένεσης σε ζυγοαποφυσιακή άρθρωση ανέφερε χαμηλότερες βαθμολογίες πόνου και λειτουργικής ανικανότητας στους 3 και 6 μήνες. Κάθε αποτέλεσμα συνδέεται με το σημείο εφαρμογής. Κανένα δεν μεταφέρεται σε προϊόν που λαμβάνεται από το στόμα.

Τι δείχνουν τα ζώα και πού ο μηχανισμός μπορεί να δράσει προς αντίθετες κατευθύνσεις

Τα μοντέλα νευροπαθητικού πόνου σε αρουραίους παρέχουν τη μηχανιστική βάση που αναφέρεται συχνότερα. Το ενδορραχιαίο κυανό του μεθυλενίου ανέστειλε την ήδη εγκατεστημένη θερμική υπεραλγησία για περίπου 4 ώρες μετά από απολίνωση του ισχιακού νεύρου σε ένα πρώιμο πείραμα του 1992, εύρημα συμβατό με συμμετοχή της νωτιαίας οδού μονοξειδίου του αζώτου προς cGMP. Μεταγενέστερη έρευνα σε μοντέλο βλάβης από χρόνια περίσφιξη διαπίστωσε ότι το κυανό του μεθυλενίου είχε αντιαλγαισθητική δράση από μόνο του και μπορούσε να αναστείλει την επιδείνωση της υπεραλγησίας που προκαλούσε η σιλδεναφίλη, υποδεικνύοντας και πάλι συμμετοχή της σηματοδότησης του μονοξειδίου του αζώτου. Μια μελέτη του 2021 πρόσθεσε έναν δεύτερο μηχανισμό: άμεση καταστολή της παραγωγής νευρικών ώσεων, παρόμοια με επιδράσεις στους διαύλους νατρίου, με καταστολή μεγαλύτερης διάρκειας από εκείνη της λιδοκαΐνης στο παρασκεύασμα που εξετάστηκε.

Μια λεπτή διάκριση αξίζει να διατηρηθεί, επειδή οι πωλητές την παραλείπουν. Η προκλινική βιβλιογραφία για το μονοξείδιο του αζώτου δεν δείχνει ομοιόμορφα ότι το κυανό του μεθυλενίου ισοδυναμεί με αναλγητικό. Σε ορισμένα πειραματικά μοντέλα, η ίδια η σηματοδότηση του μονοξειδίου του αζώτου μεσολαβεί στην ανακούφιση του πόνου και το κυανό του μεθυλενίου αναστέλλει αυτή την ανακούφιση. Στην πειραματική διαβητική νευροπάθεια, το κυανό του μεθυλενίου ανέστειλε την αντιαλγαισθητική δράση που συνδεόταν με τη σιλδεναφίλη και, από μόνο του, ενίσχυσε την υπεραλγησία. Οι επιδράσεις των μηχανισμών εξαρτώνται από το μοντέλο και την οδό σηματοδότησης, κάτι που αποτελεί έναν ακόμη λόγο για τον οποίο τα ευρήματα σε ζώα δεν μπορούν να ερμηνεύονται ως συμβουλές δοσολογίας.

Τι δεν έχει μελετηθεί και ποια είναι τα όρια ασφάλειας

Δεν εντοπίστηκε τυχαιοποιημένη δοκιμή ή αξιόπιστη κλινική σειρά για κυανό του μεθυλενίου που καταπίνεται για χρόνιο νευροπαθητικό πόνο, διαβητική νευροπάθεια, νευραλγία τριδύμου, σύνδρομο σύνθετου περιοχικού πόνου ή μεθερπητική νευραλγία. Η μοναδική άμεση δοκιμή συστηματικής χορήγησης για νευροπαθητικό πόνο είναι η ενδοφλέβια πιλοτική δοκιμή με 10 ασθενείς και ένδειξη οφέλους διάρκειας 1 έως 2 ημερών. Τα αποτελέσματα ενδοδισκικής, ενδοδερμικής, ενδοαρθρικής και παρασπονδυλικής χορήγησης, καθώς και των πλύσεων, δεν μπορούν να επεκταθούν φαρμακολογικά στις σταγόνες λιανικής πώλησης, οι οποίες διαφέρουν κατά τάξεις μεγέθους ως προς τη συγκέντρωση στον στόχο και δεν περιλαμβάνουν στοχευμένη εφαρμογή μέσω επέμβασης.

Η σύγχυση μεταξύ οδών χορήγησης συνοδεύεται επίσης από προειδοποίηση ασφάλειας. Τα διαμερίσματα της σπονδυλικής περιοχής δεν είναι εναλλάξιμα: η ενδοδισκική, η παρασπονδυλική, η επισκληρίδια και η ενδορραχιαία έκθεση διαφέρουν φαρμακολογικά και τοξικολογικά, και η σοβαρή νευροτοξικότητα μετά από ενδορραχιαία έκθεση σε κυανό του μεθυλενίου οδήγησε σε ρητή προειδοποίηση κινδύνου. Επιπλέον, το κυανό του μεθυλενίου αλληλεπιδρά με σεροτονινεργικά φάρμακα και αντενδείκνυται σε ανεπάρκεια G6PD· επομένως, κάθε ασθενής με πόνο που εξετάζει τη χρήση του χρειάζεται πρώτα την επισκόπηση ανεπιθύμητων ενεργειών και αντενδείξεων και συζήτηση με κλινικό γιατρό, χρησιμοποιώντας αυτές τις ερωτήσεις για το κυανό του μεθυλενίου.

Πώς να αξιοποιήσετε αυτά τα δεδομένα

Όποιος αξιολογεί το κυανό του μεθυλενίου για τον πόνο θα πρέπει να θέτει τρία ερωτήματα για κάθε βιβλιογραφική αναφορά. Ποια ακριβώς πάθηση αφορά, επειδή η ανάρρωση από αιμορροϊδεκτομή δεν είναι διαβητική νευροπάθεια. Ποια ακριβώς οδό χορήγησης αφορά, επειδή η ενδοδισκική ή ενδοδερμική εφαρμογή δεν είναι δόση που καταπίνεται. Και ποιο καταληκτικό σημείο αξιολογείται, σε ποια χρονική περίοδο, επειδή μερικές ημέρες ανακούφισης στο πλαίσιο μιας επέμβασης δεν ισοδυναμούν με μήνες ελέγχου της νευροπάθειας.

Με βάση τα σημερινά δεδομένα, οι ενδείξεις αναλγητικής δράσης του κυανού του μεθυλενίου σε ανθρώπους περιορίζονται στην τοπική χορήγηση ή στη χορήγηση στο πλαίσιο επεμβάσεων, με μη συνεπή αποτελεσματικότητα μεταξύ των ενδείξεων. Τα δεδομένα συστηματικής χορήγησης περιορίζονται σε μία μόνο, πολύ μικρή ενδοφλέβια πιλοτική δοκιμή, και κανένα κλινικό δεδομένο δεν υποστηρίζει τη χρήση κυανού του μεθυλενίου λιανικής πώλησης από το στόμα για νευροπαθητικό ή χρόνιο πόνο.