Κυανό του μεθυλενίου για τη μεθαιμοσφαιριναιμία: η νοσοκομειακή χρήση εξηγείται

Ένας ασθενής φτάνει με χείλη στο χρώμα του σχιστόλιθου, αναπνέει γρήγορα και απαντά αργά. Η οθόνη δείχνει κορεσμό οξυγόνου 85 τοις εκατό. Το νοσηλευτικό προσωπικό αυξάνει την παροχή οξυγόνου. Η ένδειξη δεν αλλάζει. Λαμβάνεται αίμα, το οποίο έχει σοκολατί καφέ χρώμα και παραμένει καφέ όταν εκτίθεται στον αέρα. Αυτή η αλληλουχία είναι η κλασική αφετηρία για την αντιμετώπιση της μεθαιμοσφαιριναιμίας με κυανό του μεθυλενίου και δείχνει γιατί αυτή η κατάσταση μπερδεύει τόσο τις οικογένειες όσο και τα μηχανήματα.

Το πρόβλημα δεν είναι οι πνεύμονες. Είναι ο σίδηρος μέσα στην αιμοσφαιρίνη.

Δύο καταστάσεις του ίδιου ατόμου σιδήρου

Κάθε μόριο αιμοσφαιρίνης περιέχει σίδηρο στη δισθενή κατάσταση, που γράφεται Fe2+. Σε αυτή την κατάσταση δεσμεύει οξυγόνο στους πνεύμονες και το απελευθερώνει στους ιστούς. Οξειδωτικές χημικές ουσίες μπορούν να αφαιρέσουν ένα ακόμη ηλεκτρόνιο από αυτόν τον σίδηρο, μετατρέποντάς τον στην τρισθενή κατάσταση, Fe3+. Η χρωστική που προκύπτει είναι η μεθαιμοσφαιρίνη. Ο τρισθενής σίδηρος δεν μπορεί να δεσμεύσει οξυγόνο και, ακόμη χειρότερα, κάνει τις υπόλοιπες δισθενείς θέσεις στο ίδιο μόριο να συγκρατούν το οξυγόνο τους πιο ισχυρά, οπότε απελευθερώνεται λιγότερο οξυγόνο εκεί όπου χρειάζεται.

Το υγιές αίμα διατηρεί τη μεθαιμοσφαιρίνη κάτω από περίπου 1 τοις εκατό, επειδή ένα ένζυμο αποκατάστασης λειτουργεί συνεχώς. Η κύρια οδός αποκατάστασης χρησιμοποιεί NADH και την αναγωγάση του κυτοχρώματος b5, με τροφοδότηση από τη φυσιολογική γλυκόλυση στο ερυθροκύτταρο. Μια εφεδρική οδός χρησιμοποιεί NADPH, αλλά υπό συνήθεις συνθήκες η συμβολή της είναι μικρή. Τα συμπτώματα ακολουθούν κατά προσέγγιση το ποσοστό, αν και η αναιμία ή οι καρδιοπνευμονικές παθήσεις μπορούν να καταστήσουν επικίνδυνη μια χαμηλότερη τιμή. Τιμές κοντά στο 10 έως 20 τοις εκατό μπορούν να προκαλέσουν ορατή κυάνωση και κόπωση. Τιμές πάνω από 30 τοις εκατό προκαλούν συχνά κεφαλαλγία, δύσπνοια και σύγχυση. Τιμές κοντά στο 70 τοις εκατό είναι συχνά θανατηφόρες. Οι αριθμοί αυτοί είναι ενδεικτικά εύρη, όχι εγγυήσεις, επειδή αυτό που έχει σημασία είναι η παροχή οξυγόνου και όχι μόνο η εργαστηριακή τιμή.

Στους συχνούς εκλυτικούς παράγοντες της επίκτητης μορφής περιλαμβάνονται η δαψόνη, τα νιτρώδη και νιτρικά, οι ενώσεις ανιλίνης και τα τοπικά αναισθητικά όπως η βενζοκαΐνη και η πριλοκαΐνη. Υπάρχουν συγγενείς ενζυμικές ανεπάρκειες, αλλά είναι σπάνιες. Τα περισσότερα νοσοκομειακά περιστατικά είναι επίκτητα, πράγμα που σημαίνει ότι το πρώτο βήμα της θεραπείας είναι πάντα η διακοπή της έκθεσης.

Ο μεταφορέας που αξιοποιούν τα νοσοκομεία

Το κυανό του μεθυλενίου δεν παρέχει οξυγόνο. Παρέχει μεταφορά ηλεκτρονίων. Μέσα στο ερυθροκύτταρο, ένα ένζυμο ανάγει την μπλε χρωστική στην άχρωμη μορφή της, το λευκοκυανό του μεθυλενίου, χρησιμοποιώντας NADPH. Στη συνέχεια, αυτή η άχρωμη μορφή μεταβιβάζει ηλεκτρόνια στον τρισθενή σίδηρο χωρίς ενζυμική μεσολάβηση, αποκαθιστώντας την αιμοσφαιρίνη με δισθενή σίδηρο, και επιστρέφει στην μπλε μορφή. Η χρωστική λειτουργεί κυκλικά. Η ίδια η διαδικασία μεταβίβασης περιγράφεται στην εξήγηση του τρόπου με τον οποίο το κυανό του μεθυλενίου μετακινεί ηλεκτρόνια μεταξύ δοτών και δεκτών, ενώ η άχρωμη ανηγμένη μορφή εξηγείται στη σύγκριση του κυανού του μεθυλενίου με το λευκοκυανό του μεθυλενίου.

Αυτός ο μηχανισμός εξηγεί δύο περιορισμούς που εκπλήσσουν όσους δεν τον γνωρίζουν. Πρώτον, ο μεταφορέας χρειάζεται NADPH, και το NADPH των ερυθροκυττάρων εξαρτάται από την αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης, G6PD. Στην ανεπάρκεια G6PD, η χρωστική μπορεί να μην καταφέρει να μετατραπεί στην ενεργή μορφή της, ενώ παράλληλα προσθέτει τη δική της οξειδωτική καταπόνηση. Γι’ αυτό οι πληροφορίες του νοσοκομειακού σκευάσματος αναφέρουν την ανεπάρκεια G6PD ως αντένδειξη. Δεύτερον, το ίδιο το κυανό του μεθυλενίου είναι οξειδωτικός παράγοντας σε υψηλές αθροιστικές δόσεις. Πάνω από περίπου 7 mg ανά kg συνολικά, ή μερικές φορές και χαμηλότερα με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, μπορεί να αυξήσει τη μεθαιμοσφαιρίνη και να καταστρέψει τα ερυθροκύτταρα αντί να τα αποκαταστήσει. Περισσότερη χρωστική δεν σημαίνει μεγαλύτερη δυνατότητα διάσωσης. Το εύρος της δόσης είναι σκόπιμα στενό.

Γιατί η προφανής εξέταση παραπλανά

Οι οικογένειες συχνά αναζητούν μια εξέταση για το κυανό του μεθυλενίου που μπορούν να κάνουν στο σπίτι. Δεν υπάρχει τέτοια εξέταση. Η φράση συνήθως παραπέμπει στη διαγνωστική διερεύνηση για πιθανή μεθαιμοσφαιριναιμία, και αυτή η διερεύνηση ανήκει στο εργαστήριο.

Τα συνήθη παλμικά οξύμετρα μετρούν μόνο δύο μήκη κύματος φωτός. Καθώς αυξάνεται η μεθαιμοσφαιρίνη, η απορρόφηση σε αυτά τα δύο μήκη κύματος συγκλίνει και ο εμφανιζόμενος κορεσμός τείνει προς περίπου 85 τοις εκατό, ανεξάρτητα από την πραγματική κατάσταση. Το επιπλέον οξυγόνο δεν διορθώνει την ένδειξη, επειδή ο αισθητήρας δεν μετρά την παράμετρο που έχει διαταραχθεί. Η μερική πίεση οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα, PaO2, μπορεί ταυτόχρονα να φαίνεται φυσιολογική, επειδή μετρά το οξυγόνο που είναι διαλυμένο στο πλάσμα και όχι το οξυγόνο που μεταφέρεται από την αιμοσφαιρίνη. Επομένως, ένας αναλυτής αερίων αίματος που υπολογίζει τον κορεσμό από την PaO2 μπορεί να δώσει μια καθησυχαστική τιμή ενώ ο ασθενής παραμένει κυανωτικός. Η διαφορά μεταξύ του αισθητήρα στο δάκτυλο και της υπολογισμένης αρτηριακής τιμής, συχνά μεγαλύτερη από 5 ποσοστιαίες μονάδες, ονομάζεται χάσμα κορεσμού και αποτελεί ένδειξη, όχι διάγνωση.

Η επιβεβαίωση απαιτεί CO-οξυμετρία πολλαπλών μηκών κύματος σε δείγμα αίματος, η οποία μετρά άμεσα τη μεθαιμοσφαιρίνη. Το σοκολατί καφέ αίμα που δεν αποκτά πιο φωτεινό χρώμα με την οξυγόνωση δείχνει προς την ίδια κατεύθυνση. Κάθε θεραπευτική απόφαση για τη μεθαιμοσφαιριναιμία ξεκινά από αυτή τη μέτρηση μαζί με τα συμπτώματα, ποτέ μόνο από ένα παλμικό οξύμετρο.

Πώς περιγράφεται η θεραπεία υπό επίβλεψη στις πληροφορίες του σκευάσματος

Αυτή η ενότητα περιγράφει μια συνταγογραφούμενη ένεση που χορηγείται από κλινικούς επαγγελματίες. Δεν αποτελεί οδηγό για χρήση από το στόμα και καμία από αυτές τις λεπτομέρειες δεν ισχύει για σταγόνες ή κάψουλες που πωλούνται για καταναλωτική χρήση.

Οι ισχύουσες πληροφορίες συνταγογράφησης για την ένεση κυανού του μεθυλενίου ορίζουν τη θεραπεία της επίκτητης μεθαιμοσφαιριναιμίας σε ενήλικες και παιδιά ως 1 mg ανά kg, χορηγούμενο ενδοφλεβίως σε διάστημα 5 έως 30 λεπτών. Με το τυπικό προϊόν των 5 mg ανά mL, αυτό ισοδυναμεί με 0.2 mL ανά kg. Αν η μεθαιμοσφαιρίνη παραμένει πάνω από 30 τοις εκατό ή τα συμπτώματα επιμένουν μετά από μία ώρα, μπορεί να ακολουθήσει δεύτερη δόση 1 mg ανά kg. Αν δύο δόσεις δεν επιλύσουν το πρόβλημα, οι πληροφορίες του σκευάσματος κατευθύνουν τους κλινικούς επαγγελματίες σε εναλλακτική θεραπεία αντί για τρίτη δόση.

Οι λεπτομέρειες της χορήγησης έχουν σημασία. Η γραμμή πρέπει να είναι λειτουργική ενδοφλέβια γραμμή· η χορήγηση δεν πρέπει ποτέ να γίνεται με υποδόρια ένεση. Το διάλυμα μπορεί να αραιωθεί σε 50 mL δεξτρόζης 5 τοις εκατό για να μειωθεί ο τοπικός πόνος, ιδιαίτερα στα παιδιά, και να χρησιμοποιηθεί άμεσα. Δεν πρέπει να αραιώνεται σε διαλύματα χλωριούχου νατρίου, επειδή τα χλωριούχα ιόντα μειώνουν τη διαλυτότητα της χρωστικής. Οι ποσότητες που δεν χρησιμοποιούνται απορρίπτονται και το διάλυμα ελέγχεται πριν από τη χρήση.

Τρεις προειδοποιήσεις καθορίζουν κάθε νοσοκομειακή απόφαση. Η προειδοποίηση σε πλαίσιο αφορά το σύνδρομο σεροτονίνης, το οποίο μπορεί να είναι θανατηφόρο όταν το κυανό του μεθυλενίου συνδυάζεται με σεροτονινεργικά φάρμακα, μεταξύ των οποίων SSRIs, SNRIs, αναστολείς MAO, ορισμένα οπιοειδή και δεξτρομεθορφάνη. Στους ασθενείς δίνεται η οδηγία να μην παίρνουν τέτοια φάρμακα για 72 ώρες μετά την τελευταία δόση, και όταν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, οι πληροφορίες του σκευάσματος απαιτούν τη χαμηλότερη δυνατή δόση με στενή παρακολούθηση. Οι αλληλεπιδράσεις που αφορούν τη σεροτονίνη καλύπτονται στο άρθρο φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις του κυανού του μεθυλενίου και σύνδρομο σεροτονίνης. Η αιμόλυση είναι η δεύτερη προειδοποίηση: καταστροφή ερυθροκυττάρων με σωμάτια Heinz, αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης, πτώση της απτοσφαιρίνης και αναιμία που μπορεί να εμφανιστεί μία ημέρα αργότερα ή και μετά και ενδέχεται να απαιτήσει μετάγγιση. Η τρίτη είναι η απώλεια δράσης ή η επανεμφάνιση της μεθαιμοσφαιριναιμίας, που παρατηρείται σε εκθέσεις σε δαψόνη ή ουσίες τύπου ανιλίνης και στην ανεπάρκεια G6PD, όπου οι πληροφορίες του σκευάσματος παραπέμπουν και πάλι σε εναλλακτική θεραπεία. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν απαγορεύει τη χρήση, αλλά η μέτρια έως σοβαρή δυσλειτουργία περιορίζει την αγωγή σε μία μόνο δόση 1 mg ανά kg. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο σύνολο δεδομένων ενηλίκων των πληροφοριών του σκευάσματος περιλάμβαναν κεφαλαλγία, ναυτία, διάρροια, χαμηλά επίπεδα καλίου και μαγνησίου, μυϊκά τινάγματα και επεισόδια που έμοιαζαν με επιληπτικές κρίσεις, με ένα σοβαρό τέτοιο επεισόδιο μεταξύ 31 ασθενών. Η χρωστική μειώνει επίσης ψευδώς τις ενδείξεις του παλμικού οξύμετρου μετά την έγχυση, οπότε οι κλινικοί επαγγελματίες παρακολουθούν αντί αυτών την CO-οξυμετρία και τα συμπτώματα.

Παράλληλα παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα: οξυγόνο υψηλής ροής, υποστήριξη του αεραγωγού και της κυκλοφορίας, διόρθωση της γλυκόζης και παρακολούθηση. Ήπιες ασυμπτωματικές περιπτώσεις μπορεί να υποχωρήσουν όταν απομακρυνθεί ο εκλυτικός παράγοντας. Τα συχνά αναφερόμενα όρια προβλέπουν θεραπεία των συμπτωματικών ασθενών από περίπου 20 τοις εκατό, ή από 10 έως 20 τοις εκατό όταν η παροχή οξυγόνου είναι ήδη μειωμένη, και εξέταση της χορήγησης θεραπείας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς από περίπου 30 τοις εκατό. Τα σοβαρά συμπτώματα αντιμετωπίζονται χωρίς αναμονή για την εργαστηριακή τιμή. Το ασκορβικό οξύ, η αφαιμαξομετάγγιση και το υπερβαρικό οξυγόνο αποτελούν επιλογές διάσωσης όταν το κυανό του μεθυλενίου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ή αποτυγχάνει, αλλά το ασκορβικό οξύ δρα πολύ πιο αργά. Η τεκμηρίωση της καθαρότητας οποιουδήποτε ενέσιμου προϊόντος είναι ξεχωριστό ζήτημα παραγωγής, το οποίο εξηγείται στο άρθρο πώς να διαβάσετε ένα πιστοποιητικό ανάλυσης κυανού του μεθυλενίου.

Η βενζοκαΐνη και το ερώτημα για τη γέλη οδοντοφυΐας

Μεγάλο μέρος των αναζητήσεων των καταναλωτών προέρχεται από γονείς που χρησιμοποίησαν στοματική γέλη ή σπρέι βενζοκαΐνης και στη συνέχεια βλέπουν μπλε χείλη ή χαμηλή ένδειξη στο οξύμετρο. Τρία στάδια πρέπει να παραμένουν διακριτά.

Η υποψία έκθεσης είναι το στάδιο στο σπίτι. Η βενζοκαΐνη είναι αναγνωρισμένος οξειδωτικός εκλυτικός παράγοντας και οι ρυθμιστικές αρχές έχουν προειδοποιήσει ότι τα μη συνταγογραφούμενα στοματικά προϊόντα βενζοκαΐνης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την οδοντοφυΐα ή σε παιδιά κάτω των 2 ετών, επειδή η μεθαιμοσφαιριναιμία που σχετίζεται με τη βενζοκαΐνη μπορεί να είναι σοβαρή και το όφελος για τον πόνο της οδοντοφυΐας είναι μικρό. Διακόψτε το προϊόν, σημειώστε την ώρα και την ποσότητα, καταγράψτε συμπτώματα όπως ασυνήθιστη ωχρότητα, γκρι ή μπλε χρώμα στα χείλη και στις κοίτες των νυχιών, δύσπνοια, ασυνήθιστη υπνηλία ή δυσκολία στη σίτιση και αναζητήστε άμεσα επείγουσα αξιολόγηση. Μη χορηγείτε κυανό του μεθυλενίου στο σπίτι σε οποιαδήποτε μορφή. Δεν υπάρχει δόση για το σπίτι ούτε εξέταση στο σπίτι που να αποκλείει αυτή την κατάσταση.

Η διάγνωση είναι το νοσοκομειακό στάδιο. Οι κλινικοί επαγγελματίες επιβεβαιώνουν με CO-οξυμετρία, εξετάζουν όλες τις εκθέσεις σε οξειδωτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων της δαψόνης, των νιτρωδών και των ενώσεων ανιλίνης, και αξιολογούν τα συμπτώματα και την παροχή οξυγόνου αντί για έναν μεμονωμένο αριθμό.

Η θεραπεία υπό επίβλεψη είναι το στάδιο στη νοσοκομειακή μονάδα που περιγράφεται παραπάνω. Το αν η βενζοκαΐνη ήταν ο εκλυτικός παράγοντας δεν αλλάζει τον πίνακα δοσολογίας. Οι ισχύουσες πληροφορίες της ένεσης δεν κατονομάζουν ειδικά τη βενζοκαΐνη· ένα περιστατικό από βενζοκαΐνη εμπίπτει στην επίκτητη μεθαιμοσφαιριναιμία και αντιμετωπίζεται με το ίδιο πρωτόκολλο υπό επίβλεψη, συμπεριλαμβανομένων των ελέγχων για G6PD, νεφρική λειτουργία και σεροτονινεργικές αλληλεπιδράσεις.

Πότε το κυανό του μεθυλενίου δεν είναι η λύση

Δεν είναι η λύση όταν υπάρχει γνωστή ανεπάρκεια G6PD. Δεν είναι η λύση αφού έχουν αποτύχει δύο δόσεις σύμφωνα με τις πληροφορίες του σκευάσματος ή όταν η μεθαιμοσφαιριναιμία επανεμφανίζεται, κάτι που υποδηλώνει συνεχιζόμενη απορρόφηση φαρμάκων όπως η δαψόνη. Δεν είναι η λύση για πρόληψη, ως τακτική λήψη συμπληρώματος ή ως σπιτική αντιμετώπιση μετά από έκθεση σε χημική ουσία. Η χρήση υψηλών δόσεων ή η επαναλαμβανόμενη χρήση μπορεί να επιδεινώσει ακριβώς την τιμή που προορίζεται να μειώσει, και η αιμόλυση μπορεί να εκδηλωθεί μία ημέρα αργότερα, όταν ο ασθενής βρίσκεται ήδη στο σπίτι. Αυτός ο καθυστερημένος κίνδυνος είναι ένας λόγος για τον οποίο τα νοσοκομεία παρακολουθούν τους ασθενείς αντί να δίνουν γρήγορα εξιτήριο.

Η ειλικρινής σύνοψη είναι σύντομη. Η μεθαιμοσφαιριναιμία αφορά οξειδωμένο σίδηρο που δεν μπορεί να μεταφέρει οξυγόνο. Το κυανό του μεθυλενίου είναι ένας μεταφορέας ηλεκτρονίων που επιτρέπει στα ερυθροκύτταρα να ανάγουν αυτόν τον σίδηρο, υπό την προϋπόθεση ότι το κύτταρο μπορεί να παράγει NADPH και ότι η δόση παραμένει εντός ενός στενά καθορισμένου σχήματος σύμφωνα με τις πληροφορίες του σκευάσματος. Η διάγνωση απαιτεί CO-οξυμετρία, επειδή οι απλούστερες συσκευές παρακολούθησης παραπλανούν. Όλα τα υπόλοιπα, από το διάλυμα δεξτρόζης για την αραίωση μέχρι το ιστορικό σεροτονινεργικών φαρμάκων και το σωληνάριο βενζοκαΐνης στο ντουλάπι των φαρμάκων, είναι λεπτομέρειες που υπηρετούν αυτόν τον έναν μηχανισμό μεταφοράς.