Κυανό του μεθυλενίου και διπολική διαταραχή: Εξέταση της κλινικής έρευνας

Η σύντομη εκδοχή

Το κυανό του μεθυλενίου έχει μελετηθεί στη διπολική διαταραχή για περισσότερο καιρό απ’ όσο συνειδητοποιούν οι περισσότεροι, αρχής γενομένης από τη δεκαετία του 1970, όταν οι ερευνητές αναζητούσαν εναλλακτικές και συμπληρωματικές επιλογές για το λίθιο. Το συνολικό σύνολο τεκμηρίων είναι μικρό: μία ανοικτή σειρά περιστατικών, δύο παλαιότερες ελεγχόμενες δοκιμές και μία σύγχρονη τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη μελέτη. Το σταθερό εύρημα σε όλες είναι η βελτίωση των καταθλιπτικών και υπολειμματικών συμπτωμάτων όταν το κυανό του μεθυλενίου προστέθηκε στην υπάρχουσα θεραπεία. Καμία μελέτη δεν έδειξε αντιμανιακή δράση και καμία δεν ανέδειξε σαφή ένδειξη μετάπτωσης σε μανία, αν και τα δείγματα ήταν υπερβολικά μικρά για να δοθεί οριστική απάντηση σε αυτό το ζήτημα. Όποιος αξιολογεί αυτή την ένωση θα πρέπει να τις διαβάζει ως μελέτες συμπληρωματικής θεραπείας, όχι ως τεκμήρια για μονοθεραπεία, και να σταθμίζει τις προειδοποιήσεις για αλληλεπιδράσεις πριν καταλήξει σε οποιοδήποτε πρακτικό συμπέρασμα.

Γιατί η διπολική διαταραχή προσέλκυσε από νωρίς το ενδιαφέρον

Το σκεπτικό δεν ήταν ποτέ ότι το κυανό του μεθυλενίου έμοιαζε με έναν συμβατικό σταθεροποιητή της διάθεσης. Δομικά μοιάζει με τις φαινοθειαζίνες και οι πρώτοι ερευνητές υπέθεσαν ότι θα μπορούσε να αναγάγει τα βαναδικά ιόντα του πλάσματος σε μια λιγότερο δραστική μορφή, μεταβάλλοντας τη δραστηριότητα της ATPάσης νατρίου-καλίου, η οποία έχει συσχετιστεί με την εναλλαγή των φάσεων της διάθεσης. Για μια αρχική επιβεβαίωση της υπόθεσης, ο Naylor και οι συνεργάτες του χορήγησαν θεραπεία σε δύο ασθενείς με συνεχή εναλλαγή φάσεων και παρατήρησαν μεγαλύτερες περιόδους ευθυμίας, κάτι που έδωσε το έναυσμα για όσα ακολούθησαν. Η ιστορική ανασκόπηση του Howland για το κυανό του μεθυλενίου στην ψυχιατρική εντάσσει αυτή την εργασία στο ευρύτερο πλαίσιο, παρακολουθώντας την πορεία της ένωσης από πρόδρομη ουσία των φαινοθειαζινών σε πειραματική ψυχοτρόπο ουσία.

Μεταγενέστερη έρευνα των μηχανισμών αναδιαμόρφωσε το σκεπτικό γύρω από τη μιτοχονδριακή λειτουργία και την οξειδοαναγωγική ισορροπία. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία έχει συσχετιστεί με τη διπολική διαταραχή μέσω οικογενειακών μελετών, μεταθανάτιων ευρημάτων γονιδιακής έκφρασης και ζωικών μοντέλων, όπως ο ποντικός με μετάλλαξη στο POLG1, του οποίου ο φαινότυπος που μοιάζει με διπολική διαταραχή ανταποκρίνεται εν μέρει στο λίθιο. Η ανασκόπηση του Alda του 2019 για το κυανό του μεθυλενίου στις νευροψυχιατρικές διαταραχές υποστηρίζει ότι η ικανότητα της ένωσης να μεταφέρει ηλεκτρόνια παρακάμπτοντας αποκλεισμένα σημεία της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, μειώνοντας τη διαφυγή δραστικών μορφών οξυγόνου, της προσδίδει αξία ως εργαλείου διερεύνησης της μιτοχονδριακής ρύθμισης. Μια ξεχωριστή ανασκόπηση του κυανού του μεθυλενίου ως υποψήφιου αντικαταθλιπτικού προσθέτει στην εικόνα των μηχανισμών την αναστολή της MAO-A, τον αποκλεισμό της συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου και της γουανυλικής κυκλάσης, καθώς και αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Ωστόσο, οι μηχανισμοί παραμένουν υποθέσεις. Το κλινικό ερώτημα είναι τι μέτρησαν οι δοκιμές και υπό ποιες συνθήκες.

Οι δοκιμές, μία προς μία

Σειρά περιστατικών των Narsapur και Naylor: ασθενείς ανθεκτικοί στη θεραπεία, ανοικτή θεραπεία

Η πρώτη αναφορά ήταν μια μη ελεγχόμενη σειρά 24 ασθενών με χρόνια ή σοβαρή νόσο, στους οποίους χορηγήθηκε συμπληρωματικά κυανό του μεθυλενίου σε 200 ή 300 mg ημερησίως, για περιόδους που κυμαίνονταν από ημέρες έως περισσότερο από ένα έτος. Δεκαεννέα είχαν διπολική (μανιοκαταθλιπτική) νόσο και 14 από αυτούς τους 19 κρίθηκε ότι είχαν σαφώς βελτιωθεί, δηλαδή ποσοστό ανταπόκρισης 74 τοις εκατό. Τρεις ασθενείς των οποίων η διάγνωση διπολικής διαταραχής θεωρούνταν αβέβαιη δεν ανταποκρίθηκαν.

Αντιμετωπίστε το ως βάση για τη διατύπωση υποθέσεων, όχι ως δεδομένα αποτελεσματικότητας. Δεν υπήρχε τυχαιοποίηση, τυφλοποίηση ή τυποποιημένη κλίμακα, ενώ τα συγχορηγούμενα φάρμακα δεν αναφέρθηκαν πλήρως. Ένα ποσοστό 74 τοις εκατό από μια ανοικτή σειρά ασθενών ανθεκτικών στη θεραπεία αντανακλά την κρίση του παρατηρητή και την επιλογή των ασθενών όσο και τη φαρμακολογία.

Naylor και συνεργάτες, 1986: διετής διασταυρούμενη προφυλακτική θεραπεία με λίθιο

Αυτή ήταν η πιο φιλόδοξη από τις πρώτες μελέτες: μια διετής, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη δοκιμή σε 31 ασθενείς με διπολική νόσο. Κάθε συμμετέχων προβλεπόταν να λάβει 300 mg ημερησίως για ένα έτος και 15 mg ημερησίως για το άλλο έτος, με τυχαία σειρά. Η δόση των 15 mg χρησιμοποιήθηκε ως συγκριτική αγωγή, κυρίως επειδή η αλλαγή χρώματος των ούρων καθιστούσε αδύνατη την τυφλοποίηση με ένα πραγματικά αδρανές εικονικό φάρμακο. Σημαντικό είναι ότι κάθε συμμετέχων συνέχισε να λαμβάνει λίθιο καθ’ όλη τη διάρκεια, επομένως επρόκειτο εξαρχής για συμπληρωματική προφυλακτική θεραπεία.

Δεκαεπτά από τους 31 ολοκλήρωσαν και τα δύο έτη. Μεταξύ όσων ολοκλήρωσαν τη μελέτη, τα καταθλιπτικά συμπτώματα ήταν σημαντικά λιγότερο σοβαρά κατά το έτος των 300 mg σε σχέση με το έτος των 15 mg, ενώ η βαρύτητα των μανιακών συμπτωμάτων δεν διέφερε μεταξύ των δόσεων. Τα ποσοστά εισαγωγής στο νοσοκομείο αναφέρθηκαν ως χαμηλότερα κατά τη διάρκεια της δοκιμής απ’ ό,τι πριν από αυτή, αν και η μεταγενέστερη ανασκόπηση του Alda σημειώνει ότι αυτό ίσχυε ακόμη και στις περιόδους των 15 mg, γεγονός που περιπλέκει την ερμηνεία. Οι ίδιοι οι ερευνητές επισήμαναν τις αδυναμίες: μικρό δείγμα, αποχώρηση 45 τοις εκατό, απλές κλίμακες αξιολόγησης, αμφίβολη τυφλοποίηση και αβεβαιότητα ως προς το αν τα 15 mg ήταν φαρμακολογικά αδρανή. Η τελευταία ανησυχία αποδείχθηκε προνοητική, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Μελέτη του Naylor για την κατάθλιψη με χαμηλή δόση: γιατί το «εικονικό φάρμακο» μπορεί να ήταν δραστικό

Μια μεταγενέστερη διπλά τυφλή σύγκριση διάρκειας τριών εβδομάδων εξέτασε 15 mg ημερησίως έναντι αδρανούς εικονικού φαρμάκου σε 35 ασθενείς με σοβαρή καταθλιπτική νόσο και διαπίστωσε ότι το κυανό του μεθυλενίου υπερείχε σημαντικά. Επρόκειτο για μια ομάδα με κυρίως μονοπολική κατάθλιψη και όχι για δοκιμή στη διπολική διαταραχή, επομένως ανήκει στα γενικά τεκμήρια για την κατάθλιψη και όχι στα τεκμήρια για τη διπολική διαταραχή. Η σημασία της για τους αναγνώστες που ενδιαφέρονται για τη διπολική διαταραχή είναι μεθοδολογική: η δόση των 15 mg που χρησιμοποιήθηκε ως συγκριτική αγωγή και στις δύο διασταυρούμενες δοκιμές είχε η ίδια υπερισχύσει του αδρανούς εικονικού φαρμάκου. Συνεπώς, οποιαδήποτε διαφορά θεραπείας μετρήθηκε έναντι των 15 mg πιθανότατα υποεκτιμά την πλήρη διαφορά έναντι της μη χορήγησης της ουσίας, ενώ αυτό σημαίνει επίσης ότι καμία από τις παλαιότερες δοκιμές δεν είχε πραγματικό σκέλος εικονικού φαρμάκου.

Alda και συνεργάτες, 2017: η σύγχρονη διασταυρούμενη δοκιμή συμπληρωματικής θεραπείας

Η πιο αυστηρά σχεδιασμένη μελέτη έως σήμερα τυχαιοποίησε 37 ενήλικες με διπολική διαταραχή τύπου I ή II και υπολειμματικά συμπτώματα σε κυανό του μεθυλενίου 195 mg ημερησίως έναντι 15 mg ημερησίως, για 13 εβδομάδες με κάθε δόση, με διασταυρούμενο σχεδιασμό. Επρόκειτο ρητά για συμπληρωματική θεραπεία: κάθε συμμετέχων είχε σταθεροποιηθεί με λαμοτριγίνη για τουλάχιστον τρεις μήνες και συνέχισε να τη λαμβάνει, ενώ επιτρέπονταν λίθιο, διβαλπροϊκό, αντιψυχωσικά και αντικαταθλιπτικά σε σταθερές δόσεις. Η δοκιμή είναι καταχωρισμένη στο PubMed 27284082. Τα συμπτώματα κατά την έναρξη ήταν ήπια έως μέτρια, με μέσες βαθμολογίες στην κλίμακα κατάθλιψης Hamilton περίπου 7.6 και στην κλίμακα Montgomery-Asberg κοντά στο 12.7.

Τα αποτελέσματα ευνόησαν τα 195 mg στις μετρήσεις κατάθλιψης και άγχους. Μεταξύ όσων ολοκλήρωσαν τη μελέτη, τα μεγέθη επίδρασης ήταν περίπου 0.71 στην κλίμακα κατάθλιψης Hamilton, 0.80 στην κλίμακα Montgomery-Asberg και 0.79 στην κλίμακα άγχους Hamilton, όλα στατιστικά σημαντικά, ενώ η ανάλυση με μεταφορά της τελευταίας παρατήρησης για και τους 37 ασθενείς έδωσε παρόμοια σημαντικά αποτελέσματα. Οι βαθμολογίες μανίας παρέμειναν χαμηλές και σταθερές, χωρίς επίδραση της θεραπείας, και η συστοιχία γνωστικών δοκιμασιών δεν έδειξε σημαντικό όφελος στις μετρήσεις λεκτικής μνήμης, εκτελεστικής λειτουργίας ή προσοχής. Δέκα συμμετέχοντες αποχώρησαν για λόγους που περιλάμβαναν επιδείνωση των διπολικών συμπτωμάτων, άγχος, κατακράτηση υγρών και ανάκληση της συγκατάθεσης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως παροδικό αίσθημα καύσου κατά την ούρηση, γαστρεντερικές ενοχλήσεις και κεφαλαλγία.

Πίνακας κλινικών δοκιμών: τι εξετάστηκε πραγματικά

Ειλικρινής ανάγνωση του συνολικού μοτίβου

Τρεις παρατηρήσεις παραμένουν βάσιμες ακόμη και όταν ληφθούν υπόψη οι περιορισμοί. Πρώτον, η κατεύθυνση της επίδρασης είναι σταθερή: τα καταθλιπτικά και υπολειμματικά συμπτώματα βελτιώθηκαν με την υψηλότερη δόση και στις δύο ελεγχόμενες μελέτες στη διπολική διαταραχή, με μέτρια μεγέθη επίδρασης στη σύγχρονη δοκιμή. Δεύτερον, τίποτα σε αυτή τη βιβλιογραφία δεν υποστηρίζει έναν ισχυρισμό αντιμανιακής δράσης. Η ειδική δοκιμή για τη μανία ήταν αρνητική και οι διασταυρούμενες μελέτες δεν διαπίστωσαν διαφορά στη μανία, κάτι που συνιστά απουσία αντιμανιακής αποτελεσματικότητας, όχι τεκμήριο σταθεροποίησης της διάθεσης και στους δύο πόλους. Τρίτον, δεν εμφανίστηκε ένδειξη μανίας κατά τη θεραπεία, αλλά αυτή η διαπίστωση έχει μικρή βαρύτητα. Οι αρχικές βαθμολογίες μανίας ήταν κοντά στο μηδέν και τα δείγματα που εκτέθηκαν στην ουσία αριθμούσαν μερικές δεκάδες άτομα, επομένως οι μελέτες αυτές δεν θα μπορούσαν να έχουν ανιχνεύσει έναν κλινικά σημαντικό κίνδυνο μετάπτωσης. Η σωστή διατύπωση είναι ότι δεν παρατηρήθηκε ένδειξη μετάπτωσης, όχι ότι αποκλείστηκε ο κίνδυνος μετάπτωσης.

Δύο μεθοδολογικά προβλήματα αξίζουν έμφαση επειδή αφορούν ολόκληρο το σύνολο των τεκμηρίων. Η τυφλοποίηση υπονομευόταν από τον ίδιο τον σχεδιασμό σε κάθε διασταυρούμενη μελέτη, καθώς το κυανό του μεθυλενίου αλλάζει το χρώμα των ούρων και η συγκριτική αγωγή χαμηλής δόσης επιλέχθηκε ακριβώς για να μιμηθεί αυτό το αποτέλεσμα, με την υπόθεση ότι ήταν αδρανής. Και αυτή η υπόθεση αποδείχθηκε λανθασμένη: η χαμηλή δόση υπερείχε του αδρανούς εικονικού φαρμάκου στην κατάθλιψη, πράγμα που σημαίνει ότι οι καθοριστικές συγκρίσεις ήταν συγκρίσεις δόσεων μεταξύ δύο πιθανώς δραστικών αγωγών και όχι δοκιμές φαρμάκου έναντι εικονικού φαρμάκου. Τα μεγέθη επίδρασης που μετρώνται με αυτόν τον τρόπο είναι δύσκολο να ερμηνευτούν και δεν μπορούν να συνδυαστούν με τις συνήθεις δοκιμές αντικαταθλιπτικών που ελέγχονται με εικονικό φάρμακο.

Εδώ έχει σημασία η αυστηρή τήρηση του πεδίου αναφοράς. Πρόκειται για δοκιμές στη διπολική διαταραχή με καταληκτικά σημεία που αφορούν τη διπολική διαταραχή και δεν θα πρέπει να αναμειγνύονται με τεκμήρια από άλλους πληθυσμούς. Οι αναγνώστες που ενδιαφέρονται για συναφή πεδία της βιβλιογραφίας θα πρέπει να συμβουλεύονται ξεχωριστά τα ευρήματα για το άγχος, την έρευνα για τη γνωστική λειτουργία και το προφίλ ασφάλειας και αλληλεπιδράσεων, καθώς καθένα περιλαμβάνει διαφορετικούς σχεδιασμούς μελετών και διαφορετικά ζητήματα κινδύνου.

Πλαίσιο ασφάλειας για την πολυφαρμακία στη διπολική διαταραχή

Δύο προειδοποιήσεις αφορούν άμεσα τους ασθενείς με διπολική διαταραχή, στους οποίους συχνά συνταγογραφούνται σεροτονινεργικοί παράγοντες. Το κυανό του μεθυλενίου και ο μεταβολίτης του Azure B είναι ισχυροί αναστρέψιμοι αναστολείς της MAO-A και η συγχορήγηση με SSRIs, SNRIs και άλλα σεροτονινεργικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο σεροτονίνης. Σχεδόν όλα τα δημοσιευμένα περιστατικά τοξικότητας αφορούσαν ενδοφλέβιο κυανό του μεθυλενίου και η σύγχρονη δοκιμή στη διπολική διαταραχή επέτρεψε αντικαταθλιπτικά σε 20 από τους 37 συμμετέχοντες χωρίς σεροτονινεργικό συμβάν, αλλά αυτή η περιορισμένη εμπειρία δεν αναιρεί την προειδοποίηση για την αλληλεπίδραση, ενώ η τρέχουσα επισήμανση του ενδοφλέβιου προϊόντος περιλαμβάνει προειδοποίηση σε πλαίσιο για αυτό το ζήτημα. Ξεχωριστά, η ανεπάρκεια αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης αποτελεί αντένδειξη, επειδή το κυανό του μεθυλενίου μπορεί να προκαλέσει αιμόλυση, και η σύγχρονη δοκιμή απέκλεισε τέτοιους ασθενείς. Όποιος συνδυάζει αυτούς τους παράγοντες χρειάζεται ιατρική επίβλεψη· πρόκειται για φαρμακολογία με πραγματικές δυνατότητες πρόκλησης βλάβης, όχι για μια αθώα αλληλεπίδραση συμπληρωμάτων.

Πού μας αφήνουν αυτά τα στοιχεία

Για το κυανό του μεθυλενίου στη διπολική διαταραχή υπάρχει μια μικρή, παλαιά βιβλιογραφία με ενδεικτικά ευρήματα, συν μία αξιόλογη σύγχρονη πιλοτική μελέτη. Η ειλικρινής σύνοψη: το κυανό του μεθυλενίου ως συμπληρωματική θεραπεία σε περίπου 195 έως 300 mg ημερησίως μείωσε επανειλημμένα τα καταθλιπτικά και υπολειμματικά συμπτώματα σε μικρά δείγματα, έδειξε ένδειξη βελτίωσης του άγχους μία φορά, δεν έδειξε γνωστικό όφελος, δεν έδειξε αντιμανιακή δράση και δεν έδειξε ένδειξη μετάπτωσης σε μανία που θα μπορούσε να ανιχνευτεί με αυτά τα μεγέθη δείγματος. Δεν έχουν διεξαχθεί μεγαλύτερες δοκιμές με πραγματικό έλεγχο μέσω εικονικού φαρμάκου, πληθυσμούς με οξεία διπολική κατάθλιψη, προκαθορισμένη παρακολούθηση της μετάπτωσης σε μανία και επαρκείς διαδικασίες τυφλοποίησης. Μέχρι να γίνουν, το κυανό του μεθυλενίου παραμένει μια υπό διερεύνηση συμπληρωματική θεραπεία σε αυτό το πλαίσιο, με αρκετό ενδιαφέρον για περαιτέρω μελέτη αλλά με υπερβολικά περιορισμένα τεκμήρια για να στηρίξει συμπεράσματα.