Methylenblau bei Vasoplegie und septischem Schock: Was die klinischen Studien zeigen

Ein Patient verlässt nach einer Herzoperation den Operationssaal mit normalem Herzzeitvolumen, aber einem Blutdruck, der sich nicht stabil halten lässt. In einem anderen Bett benötigt ein Patient mit schwerer Infektion immer höhere Dosen Noradrenalin, um den Blutdruck oberhalb des Zielwerts zu halten. In beiden Fällen haben die Gefäße ihren Tonus verloren, und beide Situationen haben Intensivmediziner dazu veranlasst, Methylenblau einzusetzen. Dieser Artikel untersucht, was die klinischen Studien tatsächlich geprüft haben und zu welchen Ergebnissen sie kamen.

Zwei Unterscheidungen bestimmen die folgende Darstellung. Erstens sind Vasoplegie nach Herzoperationen und septischer Schock unterschiedliche Krankheitsbilder, die mit unterschiedlichen Studiendesigns untersucht wurden. Daher erhält jedes einen eigenen Abschnitt. Zweitens ist ein geringerer Vasopressorbedarf nicht gleichbedeutend mit einer höheren Überlebensrate. Die meisten Studien untersuchten Ersteres; fast keine war groß genug, um Letzteres abschließend zu klären.

Warum Methylenblau den Gefäßtonus erhöhen könnte

Arterien verengen und erweitern sich, wenn sich ihre glatte Muskulatur zusammenzieht und entspannt. Ihr Durchmesser bestimmt einen großen Teil des systemischen Gefäßwiderstands. Ein Signalweg zur Entspannung führt von Stickstoffmonoxid über die lösliche Guanylatcyclase zu zyklischem GMP, das die Entspannung fördert. Methylenblau greift in diesen Signalweg ein und kann deshalb der ausgeprägten Gefäßerweiterung im Schock entgegenwirken. Die Pharmakologie umfasst mehr als eine einzelne, gezielte Blockade: In experimentellen Untersuchungen zur Stickstoffmonoxidsynthese und Gefäßentspannung wirkte Methylenblau an mehr als einer Stelle der Signalkette. Diese Untersuchungen erklären einen plausiblen Mechanismus. Sie sagen nicht voraus, wie der Blutdruck eines einzelnen Patienten reagiert.

In jeder der folgenden Studien wurde Methylenblau im Krankenhaus intravenös und zusätzlich zur üblichen intensivmedizinischen Behandlung verabreicht. Keine dieser Studien untersucht ein oral eingenommenes Produkt für die Anwendung zu Hause.

Vasoplegie nach Herzoperationen

Vasoplegie bezeichnet hier einen stark verminderten Gefäßtonus nach einem kardiopulmonalen Bypass: niedriger Blutdruck und niedriger Gefäßwiderstand trotz erhaltenem Herzzeitvolumen. Die Evidenz aus randomisierten Studien zur Behandlung einer bereits bestehenden Vasoplegie beruht überwiegend auf einer kleinen Studie. Zwei weitere Studien untersuchten Methylenblau vor oder während der Operation zur Vorbeugung einer Vasoplegie. Das ist eine andere klinische Fragestellung.

In der randomisierten Studie von Levin und Kollegen zur bestehenden postoperativen Vasoplegie wurden 56 Patienten entweder einer Infusion von 1.5 mg/kg über eine Stunde oder einer Placebogabe zugeteilt. In der behandelten Gruppe bildete sich die Vasoplegie rasch zurück, während sie bei 8 von 28 Patienten der Placebogruppe länger als 48 Stunden anhielt. Die Zahl der Todesfälle betrug 0 von 28 gegenüber 6 von 28. Die Rückbildung des Schocks ist ein auffälliges Ergebnis, doch 56 Patienten reichen nicht aus, um einen Überlebenseffekt nachzuweisen. Der Unterschied in der Mortalität ist statistisch zu fragil, um ihn zu verallgemeinern.

Präventionsstudien liefern uneinheitliche Ergebnisse. In der Studie von Ozal und Kollegen an Hochrisikopatienten mit koronarer Bypassoperation verringerte eine präoperative Infusion die Häufigkeit der Vasoplegie von 13 von 50 auf 0 von 50. Maslow und Kollegen beobachteten während des Bypasses einen kurz anhaltenden intraoperativen Effekt, während Cho und Kollegen im Wesentlichen keinen Vorteil hinsichtlich Hämodynamik oder Vasopressorbedarf feststellten. Die Vorbeugung bei ausgewählten Operationspatienten und die Akutbehandlung einer bestehenden Vasoplegie sind als getrennte Aussagen mit jeweils eigener Evidenz zu betrachten.

Septischer Schock

Beim septischen Schock liegt eine Infektion zusammen mit einem Kreislaufversagen vor, das trotz Flüssigkeitsgabe fortbesteht. Noradrenalin bildet daher die Grundlage der Behandlung, und Studien untersuchen, ob Methylenblau die Dauer der Katecholamingabe verkürzt. Die Ergebnisse sind konsistenter als bei Herzoperationen, bleiben jedoch heterogen. Sie betreffen einen geringeren Vasopressorbedarf und nicht das Überleben.

Die größte neuere Studie ist die randomisierte Studie von Ibarra-Estrada und Kollegen aus dem Jahr 2023 zur frühen ergänzenden Gabe von Methylenblau. Die 91 ausgewerteten Erwachsenen erhielten täglich eine sechsstündige Infusion für insgesamt drei Gaben oder ein entsprechendes Placebo, zusätzlich zu Noradrenalin, Hydrocortison und gegebenenfalls Vasopressin. Die mediane Zeit bis zum Absetzen der Vasopressoren betrug 69 Stunden gegenüber 94 Stunden, während Mortalität und Beatmungsdauer ähnlich waren. Frühere Studien waren kleiner: Die Pilotstudie von Kirov und Kollegen mit 20 Patienten zeigte deutliche Verringerungen des Katecholaminbedarfs nach einem Bolus von 2 mg/kg mit anschließenden Infusionen in steigender Dosierung. Memis und Kollegen beobachteten nach der Infusion einen höheren mittleren arteriellen Druck (85 gegenüber 74 mmHg), untersuchten jedoch keinen Endpunkt zur Verringerung des Vasopressorbedarfs. Demgegenüber stellte eine placebokontrollierte Studie von Dong und Kollegen mit 72 Patienten keinen wesentlichen Vorteil hinsichtlich Noradrenalinbedarf oder Blutdruck fest. In einem Vergleich war Vasopressin als zweiter Vasopressor nach 12 und 24 Stunden Methylenblau überlegen. Untersuchungen zur Dosisfindung von Juffermans und Kollegen zeigten, dass Blutdruck und Gefäßwiderstand mit der Dosis anstiegen, wobei bei 7 mg/kg eine beeinträchtigte splanchnische Durchblutung Anlass zur Sorge gab.

Studienübersicht

IV bedeutet intravenös. NE bedeutet Noradrenalin. MAP bedeutet mittlerer arterieller Druck. SVR bedeutet systemischer Gefäßwiderstand. Jede Zeile beschreibt eine in einer Studie untersuchte Anwendung und ist keine Behandlungsempfehlung.

Zeigen diese Ergebnisse eine geringere Zahl von Todesfällen?

Zusammengefasste Analysen lieferten günstigere Ergebnisse als die einzelnen Studien, doch bei genauerer Prüfung verlieren diese günstigen Schätzungen an Aussagekraft. Eine Synthese von sechs Studien zum septischen Schock aus dem Jahr 2024 ergab für die kurzfristige Mortalität ein Risikoverhältnis von 0.66. Der Effekt war jedoch nicht mehr signifikant, sobald Studien mit hohem Verzerrungsrisiko ausgeschlossen wurden. Die aktuellste Synthese, die ausschließlich randomisierte kontrollierte Studien einbezog und neun Studien mit 535 Patienten umfasste, ergab für die Mortalität nach 28 bis 30 Tagen eine Odds Ratio von 0.73 mit einem Konfidenzintervall von 0.40 bis 1.36. Dieses Ergebnis ist nicht signifikant. Ihre sequenzielle Studienanalyse schätzte, dass 1,773 Patienten erforderlich wären, gegenüber den wenigen Hundert verfügbaren Patienten. Die sachliche Zusammenfassung lautet: Ein Überlebensvorteil ist nicht belegt, aber auch nicht widerlegt.

Sicherheitshinweise aus den Krankenhausstudien

Häufige Effekte in den Studien waren blauer oder grüner Urin und Hautverfärbungen sowie ein mäßiger Anstieg des Methämoglobins. Die schwerwiegenden Risiken ergeben sich aus der Produktinformation des zugelassenen intravenösen Präparats, weniger aus den in Studien erfassten Ereigniszahlen: Serotoninsyndrom bei Kombination mit serotonergen Arzneimitteln oder Opioiden, eine Kontraindikation bei G6PD-Mangel wegen des Hämolyserisikos, falsch niedrige Pulsoximeterwerte während und kurz nach der Infusion sowie Hypertonie als berichtete Nebenwirkung. Mehrere neuere Studien schlossen Patienten mit G6PD-Mangel oder kürzlicher Anwendung serotonerger Arzneimittel aus. Ihre unauffälligen Sicherheitstabellen erfassen daher das Risiko in diesen Gruppen nicht. Diese Evidenz sollte außerdem zusammen mit der umfassenderen Übersicht der klinischen Anwendungen und der Sicherheitsbewertung betrachtet werden. Leser, die mit Studiendesigns nicht vertraut sind, können mit dem Leitfaden zum Lesen von Methylenblau-Forschung beginnen.

Vasoplegie und septischer Schock könnten bei wachsender Evidenz jeweils eigene vertiefende Übersichten rechtfertigen. Die aktuelle Literatur lässt sich jedoch in einer gemeinsamen intensivmedizinischen Übersicht zusammenfassen: ein tatsächlicher gefäßverengender und den Vasopressorbedarf verringernder Effekt, am deutlichsten bei bestehender Vasoplegie und frühem septischem Schock, ohne nachgewiesenen Überlebensvorteil und mit Sicherheitsgrenzen, die mehrere Patientengruppen ausschließen. Wer von diesen Krankheitsbildern betroffen ist, befindet sich bereits in intensivmedizinischer Behandlung. Der Einsatz von Methylenblau in dieser Situation ist eine Entscheidung des behandelnden Teams auf der Intensivstation und keine Behandlung für zu Hause, die sich aus Krankenhausinfusionen ableiten lässt.