Methylenblåt mod neuropati og smerter: hvilke tilstande er blevet undersøgt?

Lindrer methylenblåt neuropati og smerter? Spørgsmålet lyder som ét spørgsmål, men litteraturen besvarer flere forskellige. Et farvestof, der injiceres i en diskus i rygsøjlen, et farvestof, der injiceres under huden omkring anus, et farvestof, der infunderes i en vene, og et farvestof, der bruges til at skylle munden, har samme navn, men afprøver forskellige koncepter med forskellige virkemåder. Et resultat fra det ene kan ikke overføres til de andre.

Tænk på det som fire koncepter med samme etiket. Det første koncept ødelægger eller desensibiliserer små nerveender, der vokser ind i en beskadiget diskus. Det andet bedøver eller dæmper hudnerver på injektionsstedet. Det tredje virker systemisk via blodcirkulationen på nervesystemet. Det fjerde dækker en beskadiget overflade for at lindre lokale smerter. Når man holder fast i denne sondring, er evidensen hurtigt til at sortere, og hullet bliver synligt: Den udbredte påstand handler om det tredje koncept i form af en væske, der synkes, og det er netop dér, evidensen fra mennesker er tyndest.

Evidensmatrix efter tilstand og administrationsvej

Denne tabel er artiklen i miniature. Hver række knytter tilstanden, administrationsvejen og interventionen sammen, fordi det er ved at adskille dem, at påstande om smertelindring bliver overdrevet.

Læs ned gennem kolonnen med administrationsveje, før du læser nogen overskrift. Alle positive signaler fra mennesker findes i en række med lokal anvendelse eller brug ved en procedure. De systemiske rækker indeholder ét meget lille pilotforsøg og en række tomme felter.

Diskogene rygsmerter: ét markant forsøg, ét mislykket replikationsforsøg

Historien om intradiskal brug begynder med et ukontrolleret pilotforsøg fra 2007 med 24 patienter, som havde smerter bekræftet ved diskografi, og som ikke reagerede på konservativ behandling. Efter en enkelt intradiskal injektion med 10 mg methylenblåt rapporterede 21 af 24, at smerterne var forsvundet eller tydeligt lindret i løbet af omtrent 18 måneders opfølgning. Uden en kontrolgruppe kunne resultatet afspejle udvælgelse, det naturlige forløb eller den samtidigt administrerede lidokain, så det gav anledning til at undersøge effekten frem for at besvare spørgsmålet om den.

Opfølgningen var et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg fra 2010 med 72 patienter, hvor methylenblåt plus lidokain blev sammenlignet med saltvand plus lidokain. Efter 24 måneder var de rapporterede forskelle enorme: et gennemsnitligt fald i smertescore på 52.5 sammenlignet med 0.7 point og en tilfredshed på 91.6% sammenlignet med 14.3%. En ledsagende lederartikel spurgte åbent, om dette var en kur mod rygsmerter, hvilket viser, hvor usædvanlig påstanden virkede på specialister dengang.

Usædvanlige påstande kræver replikation, og resultatet holdt ikke ved gentagelse. Det senere IMBI-multicenterforsøg afprøvede intradiskalt methylenblåt på tværs af centre og bekræftede ikke Peng-effekten. Mindre, uafhængige, ukontrollerede kohorter rapporterede generelt lavere eller aftagende responsrater. Den ærlige opsummering er modstridende evidens: én slående succes fra et enkelt center over for et mislykket multicenterreplikationsforsøg. Det mønster etablerer ikke en behandling, og det siger intet om at synke methylenblåt, som aldrig når ind i diskus i en tilsvarende koncentration. Vores evidensoversigt om kroniske smerter sætter denne uenighed i sammenhæng med andre interventioner, der udføres som procedurer.

Perianal injektion: reelle signaler, snævert anvendelsesområde

Intradermalt methylenblåt mod behandlingsrefraktær pruritus ani har den længste historik af caseserier, fra 1990 og videre gennem kohorter med 25, 30, 49 og 103 patienter. Responsraterne ser høje ud, og ofte er flertallet symptomfri efter én eller to injektioner, men alle serierne er ukontrollerede. Kløe, der får en patient til at vælge en invasiv procedure, kan svinge, og injektioner medfører i sig selv forventningseffekter, så ukontrollerede lindringsrater kan ikke dokumentere effekt.

Den stærkere sammenlignende evidens findes i det nært beslægtede område postoperative smerter. To randomiserede forsøg med perianalt intradermalt methylenblåt i forbindelse med hæmoridektomi fandt lavere smertescore og mindre brug af supplerende smertestillende medicin på dag 1 til 3 i forsøget med 67 patienter og på dag 1 til 7 i forsøget med 97 patienter. Det er reel evidens for smertelindring ved en bestemt procedure, dosis og uge. Det er ikke evidens for kronisk neuropati, og den omtalte mekanisme er lokal desensibilisering af nerver ved såret, som en dråbe, der synkes, ikke kan efterligne. Baggrundsviden om, hvordan methylenblåt virker på nerver og mitokondrier, forklarer, hvorfor lokal kemi forbliver lokal.

Systemisk anvendelse mod neuropatiske smerter: ét meget lille pilotforsøg

For den påstand, som de fleste købere interesserer sig for — at systemisk methylenblåt lindrer neuropatiske smerter — ser hele den kontrollerede dokumentation fra mennesker ud til at bestå af ét enkelt pilotforsøg fra 2015 med 10 patienter, som havde kroniske, behandlingsresistente neuropatiske smerter med forskellige årsager. Intravenøst methylenblåt ved 2 mg/kg gav bedre smertescore end en kontrol med meget lav dosis på behandlingsdagen og dagen efter, men fordelen var i det væsentlige væk inden for få dage. Tre patienter viste reduceret mekanisk allodyni.

Ti heterogene patienter og to dages lindring er et grundlag for yderligere forskning, ikke et behandlingsgrundlag. Kun én deltager havde postherpetisk neuralgi, så det er heller ikke et forsøg med postherpetisk neuralgi. Der blev ikke identificeret noget forsøg med mennesker, der opfyldte kriterierne, med systemisk methylenblåt mod diabetisk perifer neuropati, trigeminusneuralgi eller komplekst regionalt smertesyndrom. De paravertebrale studier af postherpetisk neuralgi, som søgemaskiner nogle gange finder frem, kombinerede methylenblåt med lokalbedøvelse ved rygsøjlen, hvilket hører til konceptet med procedurer, ikke det systemiske koncept.

Skyllevæsker, sår og led: lokal evidens, der ikke kan lånes

De resterende signaler fra mennesker er alle lokale. Et randomiseret fase 2-forsøg fra 2022 fandt, at mundskyl med methylenblåt i tre koncentrationer reducerede smerter ved oral mukositis som følge af kræftbehandling mere end konventionel behandling senest på dag 2. En skyllevæske dækker den beskadigede slimhinde og spyttes ud. At bruge dette som belæg for dråber, der synkes, forveksler lokal eksponering med systemisk dosering.

Tilsvarende gav påføring af fortyndet methylenblåt på operationsvævet under lumbal diskektomi lavere score for rygsmerter i et tripelblindet forsøg med 115 patienter, mens et forsøg med injektion i facetled rapporterede lavere score for smerter og funktionsbegrænsning efter 3 og 6 måneder. Hvert resultat er knyttet til det sted, hvor stoffet blev anvendt. Ingen af dem kan overføres til et oralt produkt.

Hvad dyr viser, og hvor mekanismen kan virke i begge retninger

Modeller for neuropatiske smerter hos rotter leverer den mekanistiske plausibilitet, der oftest henvises til. Intratekalt methylenblåt blokerede etableret termisk hyperalgesi i omkring 4 timer efter afsnøring af iskiasnerven i et tidligt forsøg fra 1992, hvilket stemmer overens med et bidrag fra kvælstofmonoxid til cGMP i rygmarven. Senere arbejde med kronisk konstriktionsskade fandt, at methylenblåt i sig selv var antinociceptivt og kunne blokere hyperalgesi, der var forværret af sildenafil, hvilket igen pegede på signalering via kvælstofmonoxid. Et studie fra 2021 tilføjede en anden mekanisme: direkte hæmning af nerveaktivitet, der lignede virkninger på natriumkanaler, med længerevarende hæmning end lidokain i det undersøgte præparat.

Én nuance er værd at holde fast i, fordi sælgere udelader den. Den prækliniske litteratur om kvælstofmonoxid siger ikke entydigt, at methylenblåt er lig med smertelindring. I nogle forsøgsmodeller formidler signalering via kvælstofmonoxid i sig selv smertelindring, og methylenblåt blokerer denne lindring. Ved eksperimentel diabetisk neuropati blokerede methylenblåt den antinociception, der var forbundet med sildenafil, og øgede i sig selv hyperalgesien. Mekanismernes virkninger afhænger af modellen og signalvejen, hvilket er endnu en grund til, at fund fra dyr ikke kan læses som doseringsråd.

Hvad der ikke er undersøgt, og sikkerhedsgrænsen

Der blev ikke identificeret noget randomiseret forsøg eller nogen troværdig klinisk serie med oralt methylenblåt, der synkes, mod kroniske neuropatiske smerter, diabetisk neuropati, trigeminusneuralgi, komplekst regionalt smertesyndrom eller postherpetisk neuralgi. Det eneste direkte forsøg med systemisk anvendelse mod neuropatiske smerter er det intravenøse pilotforsøg med 10 patienter og et signal over 1 til 2 dage. Resultater fra intradiskal, intradermal, intraartikulær og paravertebral brug samt mundskyl kan ikke ekstrapoleres farmakologisk til dråber fra detailhandlen, hvor koncentrationen ved målstedet afviger med flere størrelsesordener, og stoffet ikke placeres ved en procedure.

Forveksling af administrationsveje indebærer også en sikkerhedsadvarsel. Rygsøjlens forskellige rum er ikke indbyrdes udskiftelige: Intradiskal, paravertebral, epidural og intratekal eksponering adskiller sig farmakologisk og toksikologisk, og alvorlig neurotoksicitet efter intratekal eksponering for methylenblåt førte til en udtrykkelig fareadvarsel. Derudover interagerer methylenblåt med serotonerge lægemidler og er kontraindiceret ved G6PD-mangel. Derfor skal enhver smertepatient, der overvejer det, først læse oversigten over bivirkninger og kontraindikationer og tale med en læge med udgangspunkt i disse spørgsmål om methylenblåt.

Sådan bruges denne evidens

Enhver, der vurderer methylenblåt mod smerter, bør stille tre spørgsmål til hver kilde. Præcis hvilken tilstand, fordi restitution efter hæmoridektomi ikke er diabetisk neuropati. Præcis hvilken administrationsvej, fordi intradiskal eller intradermal placering ikke er en dosis, der synkes. Og hvilket endepunkt over hvilken periode, fordi få dages lindring efter en procedure ikke er det samme som måneders kontrol af neuropati.

På baggrund af den nuværende evidens er signaler om smertelindring med methylenblåt hos mennesker begrænset til lokal administration eller administration ved procedurer, med varierende effekt på tværs af indikationer. Den systemiske evidens er begrænset til ét enkelt, meget lille intravenøst pilotforsøg, og ingen klinisk evidens understøtter oralt administreret methylenblåt fra detailhandlen mod neuropatiske eller kroniske smerter.