Methylenblåt ved MCAS og histaminintolerans: evidens

Methylenblåt er ikke en etableret behandling af mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS) eller histaminintolerans. Den litteratur, der blev fundet til denne artikel, indeholdt ikke kontrollerede patientforsøg, som viste vedvarende gavn ved nogen af tilstandene. De tilgængelige fund omfatter laboratorieforsøg og en perioperativ kasuistik, som besvarer mere afgrænsede spørgsmål.

Denne skelnen er vigtig, fordi »reducerer inflammation«, »stabiliserer mastceller« og »fjerner histamin« beskriver forskellige virkninger. Evidens for én af dem kan ikke uden videre overføres til de andre.

Tre begreber, der bør holdes adskilt

MCAS drejer sig om tilbagevendende systemiske episoder med frigivelse af mediatorer fra mastceller. Histamin er én mediator, men mastceller producerer også andre signalstoffer. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology forklarer udredningen af MCAS ud fra en kombination af karakteristiske anfald, en stigning i relevante mediatorer under symptomer sammenlignet med udgangsniveauet og respons på behandling rettet mod disse mediatorer. En samling symptomer er ikke i sig selv tilstrækkelig til at stille diagnosen.

Straksallergi medieret af IgE indebærer en immunreaktion på et bestemt allergen. Når allergenet binder sig til IgE på mastceller, kan det udløse frigivelse af mediatorer. Denne velkendte allergimekanisme kan involvere mastceller, uden at enhver person med allergi dermed har idiopatisk MCAS. »Allergi« omfatter også andre mekanismer end denne straksreaktion.

Histaminintolerans bruges almindeligvis om formodede uønskede reaktioner på histamin i fødevarer. Begrebet er ikke synonymt med fødevareallergi eller MCAS. En retningslinje fra flere faglige selskaber fra 2021 om indtaget histamin beskriver begrænset og modstridende evidens for sammenhængen mellem indtag og reproducerbare symptomer og advarer om, at målinger af diaminoxidase i serum ikke kan fastslå diagnosen. Begrebet udtrykker en foreslået forklaring på symptomer; en reaktion på fødevarer beviser ikke i sig selv, at histaminnedbrydningen er mangelfuld.

Hvad mastcelleforsøgene faktisk målte

De direkte forsøgsresultater understøtter ikke en enkel forklaring om, at methylenblåt pålideligt forhindrer frigivelse fra mastceller.

I Kimura og kollegers undersøgelse af mikrocirkulationen hos rotter fra 1999 observerede forskerne mastceller ved små mesenteriske vener ved hjælp af intravital mikroskopi. Lokal tilførsel af methylenblåt ved superfusion med 50 micromolar udløste degranulering. Leukocytter hæftede sig også i højere grad til karrets inderside og rullede langsommere. Forbehandling med ketotifen hæmmede degranuleringsreaktionen. Dette var en dyreforsøgsmodel, der undersøgte signalering relateret til nitrogenoxid, ikke oral behandling af mennesker med MCAS.

En undersøgelse fra 2001 af humane basofile granulocytter og peritoneale mastceller fra rotter målte histaminfrigivelsen direkte. Methylenblåt ændrede hverken den basale eller den immunologisk stimulerede frigivelse fra de humane basofile granulocytter under de undersøgte betingelser. Basofile granulocytter er beslægtede immunceller, men de kan ikke sidestilles med mastceller i væv.

Et andet forsøg med rottecellelinjen RBL-2H3 fandt ingen effekt af methylenblåt på basal eller L-arginin-induceret histaminfrigivelse. En cellelinje, isolerede celler og mastceller i en levende mikrovaskulær forsøgsmodel adskiller sig med hensyn til omgivende signaler og påvirkninger under forsøget. Hverken et nulresultat eller et fund af degranulering i disse modeller kan forudsige alle reaktioner hos mennesker. Samlet gør de det vanskeligt at retfærdiggøre en generel påstand om, at stoffet er en »mastcellestabilisator«.

Generelle målinger af inflammation ligger længere fra det kliniske spørgsmål. En ændring i et cytokin eller signalprotein ville ikke dokumentere reduceret degranulering af mastceller, medmindre dette blev målt. Selv en påvist reduktion i mediatorfrigivelse ville stadig kræve evidens fra patienter for at fastslå, at den fører til færre anfald eller bedre funktion i hverdagen. Skellet mellem inflammatoriske signaler og helbredsmæssige resultater gælder også her.

En hospitalskasuistik besvarer et andet spørgsmål

Kasuistikken fra 2017 om pulmonal embolektomi beskriver en patient med en mulig mastcellelidelse, som udviklede postoperativt vasodilatorisk shock. Patienten fik H1- og H2-antagonister, steroider og methylenblåt, og hæmodynamikken blev forbedret.

Det er en klinisk observation, men resultatet var genoprettet kredsløbsfunktion i et komplekst kirurgisk forløb. Der blev givet flere behandlinger, der var ingen sammenligningsgruppe, og diagnosen var usikker. Kasuistikken kan ikke isolere methylenblåts bidrag, vise, at det standsede mediatorfrigivelsen, eller fastslå, at gentagen brug forbedrer kroniske reaktioner på fødevarer. At afhjælpe en episodes efterfølgende konsekvenser for blodtrykket og at forebygge episoden er to forskellige behandlingsmål.

Sammenligning af tilstande og endepunkter

Brug denne sammenligning til at identificere, hvad en påstået gavnlig effekt faktisk ville kræve. Evidenskravene nedenfor er en selvstændig sammenfatning af de diagnostiske og eksperimentelle skel ovenfor, ikke et valideret diagnostisk værktøj.

Påstået effekt	Relevant tilstand eller proces	Evidens, der ville understøtte den	Hvad der fortsat ville være udokumenteret
Forebygger mastcelleaktivering	Frigivelse af mastcellemediatorer i en defineret model	Kontrollerede målinger af degranulering og relevante mediatorer med kontroller for cellernes levedygtighed	Gavn for mennesker med bekræftet MCAS
Holder MCAS under kontrol	Klinisk karakteriserede, tilbagevendende systemiske episoder	Kontrollerede patientresultater såsom episodernes hyppighed og sværhedsgrad, funktionsniveau og bivirkninger med passende vurdering af mediatorer	At den gavnlige effekt skyldes hurtigere nedbrydning af histamin
Forbedrer fødevarerelaterede histaminreaktioner	Reproducerbare symptomer forbundet med indtaget histamin, efter at andre forklaringer er blevet vurderet	Blindet, superviseret sammenligning af symptomer under standardiserede betingelser	En underliggende DAO-mangel eller gavn ved IgE-medieret allergi
Fremskynder fjernelsen af histamin	Histaminmetabolisme	Validerede målinger af histaminomsætning under kontrolleret eksponering med enzymspecifik evidens	Færre symptomer eller færre mastcelleanfald
Afhjælper shock eller generel inflammation	Kredsløbssvigt eller en specificeret inflammatorisk signalvej	Hæmodynamiske resultater eller det faktiske inflammatoriske endepunkt med et passende sammenligningsgrundlag	Forebyggelse af allergi, MCAS-episoder eller fødevareintolerans

Histaminnedbrydning er ikke MAO-hæmning

Histamin har to primære metaboliske nedbrydningsveje, der involverer diaminoxidase (DAO) og histamin-N-methyltransferase (HNMT). Disse enzymer er forskellige fra monoaminoxidase A (MAO-A). Forsidebilledet adskiller mediatorfrigivelse fra disse nedbrydningsveje; enzymbetegnelserne angiver signalveje, ikke produkter dannet af histamin.

Ramsay og kolleger påviste methylenblåts hæmning af MAO-A, et fund med relevans for serotonintoksicitet. Hæmning af MAO-A er ikke evidens for, at aktiviteten af DAO eller HNMT øges, og den dokumenterer ikke hurtigere fjernelse af histamin. Lignende enzymnavne dokumenterer ikke en fælles terapeutisk effekt.

Der er også en forskningsmæssig skelnen, som let overses. En undersøgelse fra 2020 af en DAO-analyse med 22 patienter og 22 kontrolpersoner dannede methylenblåt som det farvede produkt i en laboratoriereaktion, der blev brugt til at estimere enzymaktivitet. Deltagerne blev ikke behandlet med methylenblåt. At begge begreber findes i en artikel, betyder derfor ikke nødvendigvis, at der er tale om behandlingsforskning.

Hvorfor symptomændringer ikke kan bekræfte mekanismen

Forumdiskussionen, der gav anledning til dette spørgsmål, indeholder beretninger om bedre fordøjelse og mindre påtrængende vandladningstrang efter methylenblåt. Disse beretninger beskriver oplevede ændringer. De måler ikke histaminkoncentrationen, fastslår ikke MCAS og dokumenterer ikke, at blærevævet blev modstandsdygtigt over for histamin.

Symptomer kan svinge, mens kost, koffein, væskeindtag, lægemidler og andre påvirkninger ændrer sig. En observation kan være korrekt, uden at den foreslåede forklaring er rigtig. Påtrængende vandladningstrang kræver også sin egen vurdering: blæresymptomer og bekræftet urinvejsinfektion er forskellige fund. Symptomlindring alene kan ikke identificere hverken infektion eller mastcelleaktivitet som årsagen.

Overfølsomhed er fortsat relevant

Methylenblåt kan selv forårsage overfølsomhed. Produktinformationen for intravenøs PROVAYBLUE beskriver anafylaksi og angiver tidligere alvorlig overfølsomhed over for et produkt i methylenblåt-klassen som en kontraindikation. Den advarer også om serotoninsyndrom ved samtidig brug af interagerende lægemidler og angiver G6PD-mangel som en kontraindikation. Denne produktinformation dokumenterer væsentlige farer; den kvantificerer ikke alle risici ved et oralt produkt, som ikke er blevet undersøgt.

Evidensen berettiger ikke til at erstatte ordinerede antihistaminer eller anden etableret behandling med methylenblåt. Åndedrætsbesvær, hævelse i halsen eller kollaps kræver akut lægehjælp, ikke et forsøg med et farvestof. Til en planlagt samtale med en kliniker bør du medbringe den præcise påstand, produktet, oplysninger om din aktuelle medicin og din symptomhistorik med udgangspunkt i disse spørgsmål om methylenblåt til klinikeren. Det praktiske spørgsmål er, hvilken diagnose og hvilket resultat den foreslåede behandling skal rette sig mod, og om der findes evidens for netop denne anvendelse.