Methylenblåt og bipolar lidelse: En gennemgang af den kliniske forskning

Den korte version

Methylenblåt er blevet undersøgt ved bipolar lidelse længere, end de fleste er klar over. Det begyndte i 1970'erne, da forskere søgte efter alternativer og supplementer til lithium. Det samlede evidensgrundlag er lille: én åben patientserie, to historiske kontrollerede forsøg og ét moderne randomiseret overkrydsningsstudie. Det gennemgående signal er en forbedring af depressive symptomer og restsymptomer, når methylenblåt blev føjet til den eksisterende behandling. Intet studie viste en antimanisk effekt, og intet studie gav et tydeligt signal om skift til mani, selv om deltagergrupperne var alt for små til at afklare spørgsmålet om sådanne skift. Enhver, der vurderer dette stof, bør læse studierne som undersøgelser af supplerende behandling, ikke som evidens for monoterapi, og bør afveje advarslerne om interaktioner, før der drages praktiske konklusioner.

Hvorfor bipolar lidelse tidligt vakte interesse

Begrundelsen var aldrig, at methylenblåt lignede en konventionel stemningsstabilisator. Strukturelt ligner det phenothiaziner, og de tidlige forskere opstillede en hypotese om, at det kunne reducere vanadat i plasma til en mindre aktiv form og dermed ændre aktiviteten af natrium-kalium-ATPase, som var blevet sat i forbindelse med skiftende stemningsfaser. Som en indledende afprøvning behandlede Naylor og kolleger to patienter med vedvarende skift mellem stemningsfaser og observerede længere euthyme perioder, hvilket motiverede det efterfølgende arbejde. Howlands historiske gennemgang af methylenblåt i psykiatrien sætter dette arbejde i perspektiv og følger stoffet fra forløber for phenothiaziner til eksperimentelt psykofarmakon.

Senere mekanistisk forskning omformulerede begrundelsen med fokus på mitokondriefunktion og redoxbalance. Mitokondriel dysfunktion er blevet sat i forbindelse med bipolar lidelse gennem familiestudier, fund om genekspression efter døden og dyremodeller som POLG1-mutantmusen, hvis bipolarlignende fænotype delvist responderer på lithium. Aldas oversigtsartikel fra 2019 om methylenblåt ved neuropsykiatriske lidelser argumenterer for, at stoffets evne til at transportere elektroner forbi blokerede punkter i elektrontransportkæden og dermed mindske lækagen af reaktive iltforbindelser gør det til et nyttigt forskningsredskab som modulator af mitokondriefunktionen. En særskilt oversigtsartikel om methylenblåt som mulig antidepressiv behandling føjer MAO-A-hæmning, blokade af nitrogenoxidsyntase og guanylatcyklase samt antiinflammatoriske virkninger til det mekanistiske billede. Mekanismer er dog hypoteser. Det kliniske spørgsmål er, hvad forsøgene målte, og under hvilke betingelser.

Forsøgene, ét ad gangen

Narsapur og Naylors patientserie: behandlingsrefraktære patienter, åben behandling

Den første rapport var en ukontrolleret serie med 24 kronisk eller svært syge patienter, der fik methylenblåt som supplerende behandling i doser på 200 eller 300 mg dagligt i perioder fra få dage til over et år. Nitten havde bipolar (maniodepressiv) lidelse, og 14 af disse 19 blev vurderet som klart forbedrede, svarende til en responsandel på 74 procent. Tre patienter, hvis bipolare diagnose blev anset for usikker, responderede ikke.

Betragt dette som hypotesedannelse, ikke som effektdata. Der var ingen randomisering, ingen blinding, ingen standardiseret skala, og den øvrige medicinering var ufuldstændigt beskrevet. Et tal på 74 procent fra en åben serie med behandlingsrefraktære patienter afspejler observatørernes vurdering og udvælgelsen af patienter lige så meget som farmakologien.

Naylor et al. 1986: toårigt overkrydsningsforsøg med forebyggende behandling sammen med lithium

Dette var det mest ambitiøse af de tidlige studier: et toårigt, dobbeltblindet, randomiseret overkrydsningsforsøg med 31 patienter med bipolar lidelse. Hver deltager skulle modtage 300 mg dagligt i ét år og 15 mg dagligt i det andet år i tilfældig rækkefølge. Dosen på 15 mg fungerede som sammenligningsbehandling og blev primært valgt, fordi misfarvning af urinen gjorde det umuligt at blinde et forsøg med en reelt inaktiv placebo. Det afgørende er, at alle deltagere fortsatte med lithium gennem hele forsøget, så der var fra begyndelsen tale om supplerende forebyggende behandling.

Sytten af de 31 gennemførte begge år. Blandt dem, der gennemførte, var depressive symptomer signifikant mindre alvorlige i året med 300 mg end i året med 15 mg, mens sværhedsgraden af maniske symptomer ikke varierede mellem doserne. Indlæggelsesraterne blev rapporteret som lavere under forsøget end før, men Aldas senere oversigtsartikel bemærker, at dette også gjaldt i perioderne med 15 mg, hvilket komplicerer fortolkningen. Forskerne fremhævede selv svaghederne: få deltagere, 45 procent frafald, simple vurderingsskalaer, tvivlsom blinding og usikkerhed om, hvorvidt 15 mg var farmakologisk inaktivt. Den sidste bekymring viste sig at være velbegrundet, som beskrevet nedenfor.

Naylors lavdosisstudie ved depression: hvorfor »placeboen« kan have været aktiv

En efterfølgende treugers, dobbeltblindet sammenligning undersøgte 15 mg dagligt over for inaktiv placebo hos 35 patienter med svær depressiv lidelse og fandt, at methylenblåt var signifikant bedre. Dette var en depressionskohorte med overvejende unipolar depression snarere end et bipolart forsøg, så det hører til i den generelle evidens om depression frem for i den bipolare kategori. Dets betydning for læsere med interesse for bipolar lidelse er metodologisk: Dosen på 15 mg, der blev brugt som sammenligningsbehandling i begge overkrydsningsforsøg, havde selv vist sig bedre end inaktiv placebo. Enhver behandlingsforskel målt i forhold til 15 mg undervurderer derfor sandsynligvis den fulde forskel i forhold til ingen behandling, samtidig med at det betyder, at ingen af de historiske forsøg havde en egentlig placeboarm.

Alda et al. 2017: det moderne overkrydsningsforsøg med supplerende behandling

Det hidtil mest metodisk stringente studie randomiserede 37 voksne med bipolar lidelse type I eller II og restsymptomer til methylenblåt 195 mg dagligt over for 15 mg dagligt, hver i 13 uger i et overkrydsningsdesign. Der var udtrykkeligt tale om supplerende behandling: Alle deltagere havde været stabile på lamotrigin i mindst tre måneder og fortsatte med det, mens lithium, divalproex, antipsykotika og antidepressiva var tilladt i stabile doser. Forsøget er indekseret på PubMed 27284082. Symptomerne ved baseline var milde til moderate med gennemsnitlige scorer på Hamiltons depressionsskala omkring 7.6 og på Montgomery-Asberg-skalaen omkring 12.7.

Resultaterne favoriserede 195 mg på mål for depression og angst. Blandt dem, der gennemførte, var effektstørrelserne cirka 0.71 på Hamiltons depressionsskala, 0.80 på Montgomery-Asberg-skalaen og 0.79 på Hamiltons angstskala, alle statistisk signifikante. Analysen af alle 37 patienter, hvor den seneste observation blev videreført ved manglende data, gav tilsvarende signifikante resultater. Maniscorerne forblev lave og stabile uden behandlingseffekt, og det kognitive testbatteri viste ingen signifikant fordel på mål for verbal hukommelse, eksekutive funktioner eller opmærksomhed. Ti deltagere udgik af årsager, der omfattede forværring af bipolare symptomer, angst, væskeophobning og tilbagetrækning af samtykke. Bivirkningerne var hovedsageligt forbigående svie ved vandladning, mave-tarm-gener og hovedpine.

Tabel over kliniske forsøg: hvad der faktisk blev undersøgt

En nøgtern læsning af mønstret

Tre observationer står tilbage, når begrænsningerne tages i betragtning. For det første er effektens retning konsekvent: Depressive symptomer og restsymptomer blev forbedret med den højere dosis i begge kontrollerede bipolare studier, med moderate effektstørrelser i det moderne forsøg. For det andet understøtter intet i denne litteratur en påstand om antimanisk effekt. Det særskilte maniforsøg var negativt, og overkrydsningsstudierne fandt ingen forskel i mani. Det er fravær af antimanisk effekt, ikke evidens for stemningsstabilisering i begge poler. For det tredje opstod der intet signal om behandlingsudløst mani, men den konstatering har begrænset vægt. Maniscorerne ved baseline var tæt på nul, og antallet af eksponerede deltagere var kun nogle få snese, så disse studier kunne ikke have påvist en risiko for skift til mani af klinisk relevant størrelse. Den korrekte formulering er, at der ikke blev observeret et signal om skift til mani, ikke at risikoen for skift blev udelukket.

To metodologiske problemer fortjener at blive fremhævet, fordi de går på tværs af hele evidensgrundlaget. Blindingen var grundlæggende svækket i alle overkrydsningsstudier, fordi methylenblåt misfarver urinen, og sammenligningsbehandlingen med lav dosis netop blev valgt for at efterligne denne effekt, samtidig med at den blev antaget at være inaktiv. Og den antagelse holdt ikke: Den lave dosis var bedre end inaktiv placebo ved depression, hvilket betyder, at de centrale sammenligninger var dosissammenligninger mellem to potentielt aktive behandlingsregimer snarere end forsøg med lægemiddel over for placebo. Effektstørrelser målt på denne måde er svære at fortolke og kan ikke sammenlægges med resultater fra standardforsøg med placebokontrolleret antidepressiv behandling.

Det er vigtigt at holde afgrænsningen klar her. Dette er bipolare forsøg med bipolare endepunkter, og de bør ikke blandes sammen med evidens fra andre patientgrupper. Læsere med interesse for beslægtede forskningsområder bør se særskilt på resultaterne vedrørende angst, forskningen i kognition og sikkerheds- og interaktionsprofilen, da hvert område omfatter forskellige studiedesign og risikohensyn.

Sikkerhed ved polyfarmaci hos patienter med bipolar lidelse

To advarsler er direkte relevante for patienter med bipolar lidelse, som ofte får ordineret serotonerge midler. Methylenblåt og dets metabolit Azure B er potente, reversible MAO-A-hæmmere, og samtidig administration med SSRI'er, SNRI'er og andre serotonerge lægemidler kan udløse serotoninsyndrom. Næsten alle offentliggjorte tilfælde af toksicitet involverede intravenøst methylenblåt, og det moderne bipolare forsøg tillod antidepressiva hos 20 af 37 deltagere uden en serotonerg hændelse. Denne begrænsede erfaring tilsidesætter dog ikke interaktionsadvarslen, og den aktuelle produktinformation for det intravenøse præparat indeholder en indrammet advarsel om netop dette. Derudover er glucose-6-fosfatdehydrogenase-mangel en kontraindikation, fordi methylenblåt kan udløse hæmolyse, og det moderne forsøg udelukkede sådanne patienter. Enhver, der kombinerer disse midler, har brug for lægelig supervision; dette er farmakologi, hvor noget reelt kan gå galt, ikke en harmløs interaktion med et kosttilskud.

Hvor efterlader det spørgsmålet?

Forskningen i methylenblåt ved bipolar lidelse består af en lille, ældre og antydningsvis lovende litteratur samt ét respektabelt moderne pilotstudie. Den nøgterne opsummering er: Supplerende methylenblåt i doser på cirka 195 til 300 mg dagligt lindrede gentagne gange depressive symptomer og restsymptomer i små deltagergrupper, viste én gang et signal om effekt på angst, viste ingen kognitiv fordel, viste ingen antimanisk effekt og viste intet signal om skift til mani, som disse deltagerantal kunne påvise. Der er ikke gennemført større forsøg med egentlig placebokontrol, patientgrupper med akut bipolar depression, på forhånd fastlagt overvågning af skift til mani og tilstrækkelige blindingsprocedurer. Indtil det sker, er methylenblåt fortsat en eksperimentel supplerende behandling i denne sammenhæng: interessant nok til yderligere forskning, men med et alt for spinkelt evidensgrundlag til at understøtte konklusioner.