Glas Methylen a Gwybyddiaeth ar ôl Llawdriniaeth: Treialon a Mecanweithiau

Weithiau bydd oedolion hŷn yn dod allan o lawdriniaeth fawr yn meddwl yn llai clir nag o'r blaen. Mae teuluoedd yn sylwi ar hynny. Mae clinigwyr yn ei fesur. Y cwestiwn yw a yw glas methylen, a roddir o amgylch amser anesthesia, yn amddiffyn yr ymennydd. Mae dau fath o dystiolaeth yn ymwneud â'r cwestiwn hwnnw, ac maent yn ateb gwahanol rannau ohono. Mae treial mewn pobl o amgylch llawdriniaeth yn adrodd beth ddigwyddodd i gleifion. Mae model mewn llygod hŷn yn cynnig sut y gallai amddiffyniad weithio o fewn niwronau. Nid yw'r naill yn cymryd lle'r llall.

Y cam cyntaf yw gwahanu dau ganlyniad sy'n aml yn cael eu cymysgu.

Mae deliriwm a dirywiad gwybyddol wedi'i fesur yn gysyniadau gwahanol

Mae deliriwm ar ôl llawdriniaeth yn aflonyddwch acíwt, cyfnewidiol mewn sylw ac ymwybyddiaeth. Mae claf yn meddwl yn glir un awr ac yn ddryslyd yr awr nesaf. Mae ysbytai yn ei ganfod ag offer asesu wrth erchwyn y gwely fel y 3D-CAM, fel arfer fwy nag unwaith y dydd, oherwydd gall un gwiriad ei fethu.

Mae camweithrediad gwybyddol ar ôl llawdriniaeth yn rhywbeth arall. Mae'n ostyngiad wedi'i fesur mewn profion ffurfiol o gymharu â llinell sylfaen y claf ei hun cyn llawdriniaeth, sy'n cwmpasu cof, sylw, a gweithrediad gweithredol. Cynhelir y profion ddyddiau neu wythnosau'n ddiweddarach. Gall claf gael un heb y llall.

Mae'r gwahaniaeth hwn yn bwysig oherwydd caiff y ddau ganlyniad eu mesur ag offer gwahanol, ar adegau gwahanol, gan aseswyr gwahanol. Pan fydd treial yn adrodd ar y ddau, darllenwch nhw fel dau honiad ar wahân. Ceir cefndir am y ddisgyblaeth hon o ddarllen llenyddiaeth treialon yn sut i ddarllen ymchwil ar las methylen.

Beth wnaeth y treial mewn pobl

Daw'r brif dystiolaeth mewn pobl o dreial ar hap label agored yn Ysbyty Huashan, a gyhoeddwyd yn y Journal of Clinical Anesthesia yn 2021. Cofrestrodd 248 o gleifion 60 i 80 oed a oedd yn cael llawdriniaeth fawr ddewisol nad oedd yn llawdriniaeth ar y galon ac a oedd yn eithrio niwrolawdriniaeth, gan gynnwys triniaethau thorasig, orthopedig, wrolegol, a llawdriniaethau mawr ar yr abdomen. Cafodd hanner ohonynt las methylen 2 mg/kg yn fewnwythiennol, wedi'i wanhau i 50 mL a'i drwytho o fewn 60 munud yn syth ar ôl anwytho anesthesia. Cafodd yr hanner arall 50 mL o hydoddiant halwynog yn ôl yr un amserlen.

Deliriwm oedd y prif bwynt terfyn. Sgriniodd aseswyr â'r 3D-CAM ddwywaith y dydd, o leiaf chwe awr ar wahân, ar ddiwrnodau 1 i 5 ar ôl llawdriniaeth neu nes i'r claf gael ei ryddhau, a nodweddwyd canlyniadau sgrinio positif â Graddfa Asesu Deliriwm Memorial. Cofnodwyd dryswch yn yr ystafell adfer ar wahân fel deliriwm wrth ddeffro o anesthesia. Gwybyddiaeth oedd y pwynt terfyn eilaidd: cyfres o brofion ffurfiol y diwrnod cyn llawdriniaeth ac eto tua diwrnod 7 ar ôl llawdriniaeth, gyda dirywiad wedi'i ddiffinio fel dirywiad mwy nag un gwyriad safonol mewn o leiaf ddau brawf. Dirywiad cynnar yw hynny, a elwir fel arfer bellach yn adferiad niwrowybyddol gohiriedig. Ar ôl tri mis defnyddiodd yr ymchwilwyr sgrinio dros y ffôn, y TICS-m, ond nid oedd llinell sylfaen TICS-m cyn llawdriniaeth ar gael i gymharu â hi.

Roedd y canlyniadau cynnar o blaid glas methylen. Digwyddodd deliriwm mewn 9 o'r 124 o gleifion a gafodd las methylen (7.3 y cant) o gymharu â 30 o'r 124 yn y grŵp rheoli (24.2 y cant), sef cymhareb ods wedi'i haddasu o 0.24 gyda chyfwng hyder 95 y cant o 0.11 i 0.53. Digwyddodd dirywiad gwybyddol cynnar mewn 20 o 124 (16.1 y cant) o gymharu â 49 o 122 (40.2 y cant). Roedd deliriwm wrth ddeffro o anesthesia yn yr ystafell adfer yn debyg rhwng y grwpiau, tua 18 o gymharu â 23 y cant. Ar ôl tri mis, roedd y sgoriau dros y ffôn bron yn union yr un fath (canolrifau 34.5 a 34.0), heb wahaniaeth ystadegol.

Mae angen ystyried cyfyngiadau'r niferoedd hynny ochr yn ochr â nhw. Roedd y treial yn benodol yn un label agored. Roedd yr anesthetyddion yn gwybod pa driniaeth a ddyrannwyd, ac mae glas methylen yn troi wrin yn laswyrdd am dri i bum diwrnod, a all ddatgelu'r grŵp i gleifion ac aseswyr. Cynhaliwyd y treial mewn un ganolfan. Parhaodd y gwaith dilynol ar wybyddiaeth gyda phrofion llinell sylfaen priodol am tua wythnos; ni all y sgrinio dros y ffôn ar ôl tri mis ddangos newid o'r llinell sylfaen oherwydd nad oes sgôr ffôn llinell sylfaen yn bodoli. Roedd digwyddiadau a gofnodwyd mewn tablau, fel cyfog, chwydu, a phendro, yn debyg rhwng y grwpiau, ac ni adroddwyd am syndrom serotonin nac anemia hemolytig arwyddocaol yn glinigol mewn unrhyw glaf. Roedd twymyn yn fwy cyffredin gyda glas methylen (16 o 124 o gymharu â 3 o 124). Gwelwyd gweithrediad annormal yr afu yn y ddau grŵp triniaeth ac roedd yn gysylltiedig ag achosion o hepatectomi.

Beth mae'r model mewn llygod hŷn yn ei ychwanegu

Mae astudiaeth ar wahân mewn llygod 18 mis oed yn gofyn cwestiwn am fecanwaith, nid cwestiwn clinigol. Rhannwyd pedwar deg pump o lygod gwrywaidd C57BL/6J yn dri grŵp o bymtheg: ocsigen yn unig, sevoflurane 3 y cant am ddwy awr, neu'r un amlygiad i sevoflurane wedi'i ragflaenu ddwy awr ynghynt gan un pigiad mewngroth y peritonewm o las methylen 5 mg/kg. Profwyd dysgu a chof â drysfa ddŵr Morris, ac archwiliwyd meinwe'r hipocampws i asesu siâp mitocondria ac i edrych am broteinau sy'n rheoli ymholltiad mitocondriaidd.

Cododd sevoflurane lefel y proteas SENP3, tynnodd brotein addasu bach (SUMO2/3) oddi ar y rheolydd ymholltiad Drp1, darnio mitocondria, a gwaethygu perfformiad yn y ddrysfa. Gwrthdrodd rhagdriniaeth â glas methylen bob dolen yn y gadwyn honno: llai o dynnu SUMO oddi ar Drp1, llai o ddarnio, a sgoriau cof gwell. Mae'r awduron yn cyflwyno statws SUMOyleiddio Drp1 fel switsh sy'n cysylltu amlygiad i anesthetig â niwed mitocondriaidd a gwybyddol.

Mae hwnnw'n llwybr pendant y gellir ei brofi, ac mae'n gwneud y signal mewn pobl yn llai o syndod yn fiolegol. Ond sylwch ar bopeth nad yw'r model yn ei gynrychioli. Llygod hŷn ond iach fel arall oedd y rhain, a gafodd anesthesia yn unig, heb lawdriniaeth a heb gydafiachedd. Chwistrellwyd y cyffur i'r abdomen ddwy awr cyn yr amlygiad, sef cynllun rhagdriniaeth sy'n wahanol i'r trwyth clinigol ar ôl anwytho. Nid yw tystiolaeth mewn meinwe hipocampws llygod yn cadarnhau bod yr un llwybr yn esbonio'r canlyniad mewn pobl.

Y ddwy astudiaeth ochr yn ochr

Cwestiwn	Treial label agored mewn pobl	Model mewn llygod hŷn
Poblogaeth	248 o gleifion llawfeddygol, 60 i 80 oed, un ysbyty	45 o lygod gwrywaidd hŷn, tri grŵp o 15
Amlygiad	Llawdriniaeth fawr dan anesthesia cyffredinol	Sevoflurane yn unig, dim llawdriniaeth
Trefn glas methylen	2 mg/kg IV dros 60 munud ar ôl anwytho	5 mg/kg i geudod y peritonewm, 2 awr cyn anesthesia
Pwynt terfyn deliriwm	3D-CAM ddwywaith y dydd, diwrnodau 1 i 5; llai gyda glas methylen	Heb ei fesur; ni all llygod adrodd am y cysyniad hwn
Pwynt terfyn gwybyddiaeth	Dirywiad mewn cyfres o brofion ar ddiwrnod 7; llai gyda glas methylen; dim gwahaniaeth ar ôl 3 mis mewn sgrinio dros y ffôn	Drysfa ddŵr Morris; cadwodd rhagdriniaeth y cof
Pwynt terfyn mecanwaith	Heb ei brofi mewn meinwe	SENP3 yn yr hipocampws, SUMOyleiddio Drp1, siâp mitocondria
Beth mae'n ei gadarnhau	Signal clinigol cynnar gyda chyfyngiadau dallu ac un ganolfan	Llwybr mitocondriaidd sy'n gyson ag amddiffyniad

Mae ail brotocol mwy yn rhoi darlun cliriach o gyfeiriad y maes. Cynlluniodd y treial cofrestredig ar lawdriniaeth y pancreas NCT04529265 gynnwys 314 o gleifion 55 i 80 oed, dallu dwbl ar gyfer cyfranogwyr ac aseswyr canlyniadau, a dau ddos yn ystod llawdriniaeth yn dod i gyfanswm o 3 mg/kg, gyda deliriwm yn ystod yr arhosiad yn yr ysbyty fel y prif bwynt terfyn a gwybyddiaeth ar ddiwrnod 7, marcwyr llid, a gwaith dilynol oncolegol hirach fel pwyntiau terfyn eilaidd. Mae cofnod y gofrestrfa yn dangos bod y treial wedi'i gwblhau ym mis Rhagfyr 2024, ac mae'r canlyniadau wedi ymddangos ers hynny yn y Journal of Clinical Anesthesia yn 2026. Yr ailadrodd dall hwnnw yw'r astudiaeth i'w gwylio cyn dyrchafu'r canfyddiad label agored yn honiad sydd wedi'i gadarnhau.

Nid yw diogelwch yn trosglwyddo o'r ystafell lawdriniaeth i'r cartref

Daw pob canlyniad gwybyddol uchod o ddefnydd mewnwythiennol dan oruchwyliaeth yn ystod llawdriniaeth. Mae'r lleoliad hwnnw'n cynnwys anesthetyddion, monitorau, cyffuriau dadebru, a sgrinio am feddyginiaethau sy'n rhyngweithio. Nid yw dim o hynny'n trosglwyddo i ddefnydd drwy'r geg gartref.

Mae dau rybudd penodol. Mae glas methylen yn atal monoamin ocsidas, felly gall ei gyfuno â gwrthiselyddion serotonergig sbarduno syndrom serotonin, risg a nodir fel rhybudd mewn blwch yn y wybodaeth ragnodi ar gyfer y ffurf chwistrelladwy; ceir manylion am feddyginiaethau sy'n rhyngweithio yn rhyngweithiadau cyffuriau glas methylen. Mae cleifion â diffyg G6PD mewn perygl o hemolysis. Y lliw glas ar wrin a chroen, sy'n ddiniwed ynddo'i hun, yw'r rheswm hefyd pam y mae'n rhaid i dreialon yn y dyfodol weithio'n galetach ar ddallu nag a wnaeth yr astudiaeth label agored. Crynhoir egwyddorion diogelwch cyffredinol ar gyfer trin a chael gafael ar y sylwedd yn hanfodion diogelwch glas methylen.

Y casgliad

Mae un treial label agored mewn cleifion llawfeddygol hŷn yn adrodd am lawer llai o ddeliriwm a llai o ddirywiad cynnar wedi'i fesur ar ôl un dos IV yn ystod llawdriniaeth, heb wahaniaeth mewn gwybyddiaeth ar ôl tri mis a chyda'r gwendidau dallu y mae ei awduron eu hunain yn eu datgelu. Mae model anesthesia mewn llygod hŷn yn darparu esboniad mitocondriaidd cydlynol o sut y gallai amddiffyniad o'r fath ddigwydd. Triniwch y rhain fel dau ddatganiad ar wahân: signal clinigol sy'n aros am ailadrodd dall, a mecanwaith sy'n aros am gadarnhad mewn pobl. Efallai y bydd darllenwyr sy'n dilyn canlyniadau cof wrth heneiddio yn ehangach hefyd am ddarllen glas methylen a chof wrth heneiddio.