Erthygl
Glas methylen ar gyfer enseffalopathi ifosfamide: beth mae'r adroddiadau achos yn ei ddangos, a beth nad ydynt yn ei ddangos
Mae ifosfamide yn gyffur alcyleiddio a ddefnyddir yn helaeth mewn oncoleg, ar gyfer sarcoma, lymffoma, canser ceg y groth a chanser yr ysgyfaint, ymhlith eraill. Mewn lleiafrif o gleifion, mae'n achosi rhywbeth brawychus: oriau neu ddyddiau ar ôl i'r trwyth ddechrau, mae'r claf yn mynd yn ddryslyd, yn gynhyrfus ac yn gysglyd, ac weithiau'n amlwg yn seicotig neu'n anymatebol. Mae sganiau fel arfer yn normal. Yna, yn y rhan fwyaf o achosion, mae'r cyflwr yn clirio o fewn ychydig ddyddiau ar ôl rhoi'r gorau i'r cyffur. Mae oncolegwyr yn galw hyn yn enseffalopathi a achosir gan ifosfamide, a'i natur anrhagweladwy yw'r rheswm pam mae adroddiad o'r 1990au am liw glas yn ei wrthdroi yn dal i gael ei drafod ar wardiau heddiw.
Mae'r cwestiwn y mae'r erthygl hon yn ei ateb yn un penodol. A yw glas methylen yn trin neu'n atal yr enseffalopathi hwnnw, a pha mor gryf yw'r dystiolaeth? Yr ateb byr yw bod yr adroddiadau am driniaeth achub yn drawiadol ond bod y dystiolaeth yn wan, a bod y dystiolaeth dros atal yn wannach fyth. Mae'r gwahaniaeth hwnnw'n bwysig oherwydd penderfyniad mewn ysbyty dan bwysau yw hwn, nid penderfyniad am atchwanegiad gartref.
Sut mae'r enseffalopathi yn ymddangos
Mae'r symptomau fel arfer yn dechrau yn ystod trwyth ifosfamide neu'n fuan wedyn: dryswch ynghylch lle ac amser, aflonyddwch, rhithweledigaethau, cysgadrwydd, ac weithiau ffitiau neu goma. Mae'r EEG yn aml yn dangos arafu gwasgaredig. Mae'r risg yn cynyddu gyda dosau uwch, trwyth cyflym, gweithrediad gwael yr arennau, albwmin isel, clefyd blaenorol yr ymennydd, a chyffuriau tawelyddol a gymerir ar yr un pryd. Mae'r rhan fwyaf o byliau'n cilio gyda gofal cefnogol yn unig mewn un i dri diwrnod, er bod achosion difrifol neu hirfaith yn digwydd a gall ailroi ifosfamide sbarduno pwl arall.
Y cwrs naturiol hwnnw yw'r cysyniad y mae angen i chi ei ddeall cyn darllen unrhyw adroddiad am las methylen. Efallai nad yw cyffur a roddir ar ail ddiwrnod y dryswch, gydag adferiad ar y trydydd diwrnod, wedi gwneud dim o gwbl. Rhaid pwyso pob honiad isod yn erbyn y posibilrwydd o adferiad digymell.
O ble y daeth y syniad o ddefnyddio glas methylen
Yn 1994, adroddodd grŵp o Bern am ganfyddiadau yn wrin cleifion ifosfamide a oedd yn debyg i anhwylder etifeddol prin sy'n effeithio ar drosglwyddo electronau mewn mitocondria, gyda gormodedd o asid glwtarig a sarcosin. Disgrifiodd y grŵp wrthdroi enseffalopathi yn gyflym ar ôl rhoi glas methylen mewn adroddiad byr yn y Lancet. Cynigiodd yr adolygiad dilynol o'r mecanwaith nid un mecanwaith ond tri yn gweithredu gyda'i gilydd.
Yn gyntaf, mae ifosfamide yn ymddatod yn yr afu i gynhyrchu llawer o gloroethylamin, sy'n cyfuno â chystein i ffurfio cyfansoddyn cylchol sy'n cynnwys sylffwr, o'r enw cetimin thialysin. Mae'r cyfansoddyn hwnnw'n atal fflafoproteinau yn y gadwyn resbiradol fitocondriaidd, gan rwystro ocsidiad arferol NADH. Gall glas methylen, fel derbynnydd electronau amgen, gymryd lle'r cam sydd wedi'i rwystro, rhesymeg a fenthycwyd o'i ddefnydd hŷn mewn rhai mathau o asidwria glwtarig.
Yn ail, mae'r gadwyn rydocs sydd wedi'i rhwystro, ynghyd â'r llwyth gormodol o aldehydau o fetabolaeth ifosfamide, yn gostwng y gymhareb NAD i NADH, gan amharu ar glirio aldehydau a chynhyrchu glwcos. Mae glas methylen yn ailocsidio NADH tuag at NAD, gan adfer rhan o'r cydbwysedd hwnnw. Mae'r un gweithgarwch trosglwyddo rydocs yn sail i'r rhan fwyaf o'i effeithiau cellog arfaethedig eraill, ac mae'n werth deall yr egwyddor gyffredinol o sut mae glas methylen yn trosglwyddo electronau ar wahân i'r defnydd clinigol penodol hwn.
Yn drydydd, mae glas methylen yn atal ensymau ocsidas amin a fyddai fel arall yn trosi cloroethylamin yn gloroethanal, metabolyn sy'n wenwynig yn uniongyrchol i'r system nerfol a'r arennau ac a geir yn rhydd ym mhlasma cleifion ifosfamide. Mae llai o gloroethanal yn golygu llai o niwed dilynol, gan gynnwys llai o darfu ar ocsidiad asidau brasterog, fel y dangoswyd mewn mitocondria ynysig.
Mae'r mecanwaith yn gredadwy ac yn anarferol o fanwl. Nid yw credadwy'n golygu profedig, ond mae'n egluro pam y cymerodd oncolegwyr yr achosion cynnar o ddifrif.
Yr adroddiadau am driniaeth achub: cyflym, ond heb reolaeth
Yr achos a ddyfynnir amlaf o hyd yw adroddiad o 1995 am fenyw 68 oed â chanser ceg y groth a aeth yn ddryslyd ac yn gynhyrfus ar ôl cael 5 g o ifosfamide fesul metr sgwâr dros 24 awr. Roedd ei CT yn normal ac roedd ei EEG yn dangos arafu gwasgaredig. Cafodd 50 mg o las methylen yn fewnwythiennol dros bum munud, a disgrifiwyd hi fel rhywun effro a chydlynol o fewn deng munud. Mae deng munud yn llawer cyflymach na'r cwrs naturiol, a dyna pam y rhoddwyd cymaint o bwys ar yr un achos hwn.
Mae cyfresi diweddarach yn llai dramatig. Mewn cyfres ôl-weithredol o 52 o gleifion ifosfamide, datblygodd 12 enseffalopathi gradd 2 neu waeth, a chafodd wyth ohonynt las methylen ar ddos o 50 mg yn fewnwythiennol chwe gwaith y dydd. Gwellodd pedwar yn llwyr o fewn 24 awr, gan gynnwys un achos difrifol o fewn tua awr, dau arall erbyn 48 awr, a dau erbyn 72 awr. Ond gwellodd pob un o'r pedwar claf heb driniaeth o fewn 48 awr hefyd, fel yr adroddodd yr awduron eu hunain. Canfu cyfres bediatrig o 15 achos fudd y gellid ei ddangos mewn dim ond un o'r pum plentyn a gafodd driniaeth. Dechreuodd dau achos mewn oedolion, a gyhoeddwyd yn 2018 ac a gafodd eu trin â 50 mg bob pedair awr, wella dim ond ar ôl 12 i 16 awr, a dychwelyd i'w cyflwr sylfaenol ar ôl dau i dri diwrnod, amserlen na ellid ei gwahaniaethu oddi wrth amserlen gofal cefnogol.
Cyfrifodd adolygiad o'r llenyddiaeth yn 2020 fod 38 o gleifion a gafodd driniaeth â glas methylen wedi'u disgrifio mewn cyhoeddiadau, a bod tua thri chwarter ohonynt wedi'u disgrifio fel rhai a ymatebodd yn ffafriol. Mae'r ffigur hwnnw'n swnio'n galonogol nes i chi gofio bod adferiadau cyflym yn cael eu cofnodi mewn adroddiadau, tra nad yw rhai araf yn aml yn cael eu cofnodi. Mae tuedd cyhoeddi yn gwneud i gasgliadau o adroddiadau achos edrych yn well na'r realiti sylfaenol.
Tabl tystiolaeth: cadwch y dyluniadau ar wahân
Y tabl isod yw craidd yr adolygiad hwn. Dim ond awgrymu y gall adroddiadau achos ei wneud; dim ond disgrifio y gall cyfresi heb grwpiau rheoli ei wneud; ac ar gyfer y cwestiwn hwn nid oes treialon effeithiolrwydd ar hap.
| Lefel y dystiolaeth | Astudiaeth | Dyluniad a chleifion | Trefn glas methylen | Beth ddigwyddodd |
|---|---|---|---|---|
| Adroddiad achos | Kupfer et al., Lancet 1994 | Yr achos triniaeth gwreiddiol ac un achos atal; canfyddiad biocemegol o batrwm tebyg i asidwria glwtarig | Triniaeth 50 mg IV; atal drwy'r geg | Adroddwyd am wrthdroi cyflym; ni chafodd yr ail glaf bwl arall ar ôl ailroi ifosfamide |
| Adroddiad achos | Zulian et al., N Engl J Med 1995 | Menyw 68 oed, canser ceg y groth, dryswch ar ôl ifosfamide 5 g/m2 dros 24 h | 50 mg IV dros 5 min, hydoddiant 1 y cant | Effro a chydlynol o fewn 10 min |
| Cyfres achosion, ôl-weithredol gyda chymhariaeth heb driniaeth | Pelgrims et al., Br J Cancer 2000 | 52 o gleifion ifosfamide; 12 ag enseffalopathi gradd 2 neu waeth; 8 wedi'u trin, 4 heb driniaeth | Triniaeth 50 mg IV chwe gwaith y dydd; atal 50 mg bedair gwaith y dydd mewn 3 chlaf | Wedi'u trin: gwellodd 4 o 8 o fewn 24 h, a phob un o fewn 72 h. Heb driniaeth: gwellodd pob un o'r 4 o fewn 48 h |
| Cyfres achosion | Turner et al., Clin Oncol 2003 | 4 achos acíwt, 2 yn cael triniaeth atal yn ddiweddarach | Yn aml 50 mg drwy'r geg dair gwaith y dydd | Adroddwyd am welliant amlwg o fewn 24 h; cwrs mwynach ar ôl ailroi ifosfamide gyda thriniaeth atal |
| Cyfres achosion, pediatrig | Dufour et al., Arch Pediatr 2006 | 15 achos pediatrig o enseffalopathi | Triniaeth 50 mg IV bob 4 h; atal bob 6 h | Barnwyd bod budd mewn 1 o 5 a gafodd driniaeth; 2 o 2 achos atal heb bwl arall |
| Astudiaeth ffarmacocinetig, heb grŵp rheoli effeithiolrwydd | Aeschlimann et al., Drug Metab Dispos 1998 | 9 claf â chanser yr ysgyfaint ar ifosfamide, mesna ac etoposide | 50 mg drwy'r geg dair gwaith y dydd o'r noson cyn cemotherapi | Wedi'i oddef; dim newid sylweddol yn actifadu ifosfamide; honnwyd amddiffyniad niwrolegol ond heb grŵp rheoli |
| Ôl-weithredol, yn canolbwyntio ar atal | Sweiss et al., Drug Safety 2008 | 19 claf ar ddos uchel o ifosfamide; 8 ag enseffalopathi; 5 yn cael ifosfamide eto gyda thriniaeth atal | Glas methylen ataliol, trefnau amrywiol | Datblygodd pob un o'r 5 enseffalopathi eto ar ôl ailroi ifosfamide gyda thriniaeth atal |
| Cymhariaeth ôl-weithredol o gylchoedd | Richards et al., J Oncol Pharm Pract 2011 | 166 cylch gyda glas methylen, thiamin neu albwmin ataliol o gymharu â dim triniaeth atal | Triniaethau atal amrywiol | Enseffalopathi mewn 21.1 y cant o gylchoedd gyda thriniaeth atal o gymharu ag 8.4 y cant hebddi; effaith ddryslyd yr arwydd clinigol yn debygol |
| Cyfres ôl-weithredol | Cyfres bediatrig ac oedolion ifanc MD Anderson, 2025 | 24 claf ag enseffalopathi; cafodd 20 las methylen | Gan amlaf 50 mg IV bob 6 h, canolrif o 5 dos | Gwellodd 19 o 20 dros 24 i 120 h heb gymhariaeth â chleifion heb driniaeth; cafodd 3 o 5 bwl arall ar ôl ailroi ifosfamide gyda thriniaeth atal |
Darllenwch i lawr y golofn canlyniadau ac mae'r patrwm yn gyson: hanesion cynnar dramatig, yna canlyniadau arafach a mwy cymysg wrth i samplau dyfu ac wrth i gymariaethau ymddangos. Dyna nodwedd ymyriad y mae ei wir effaith, os oes un, yn gymedrol.
Nid yw'r dystiolaeth dros atal yn dal dŵr
Mae'r honiad ynghylch atal yn haeddu ei ddyfarniad ei hun oherwydd ei fod yn llywio rhagnodi go iawn. Ar ôl y profiad cynnar yn Bern gydag ifosfamide drwy'r geg ynghyd â 50 mg dair gwaith y dydd a dim niwrowenwyndra wedi'i arsylwi, rhoddodd sawl canolfan gynnig ar las methylen ataliol wrth ailroi ifosfamide. Mae'r canlyniadau'n amrywio. Cafodd rhai cleifion byliau mwynach neu ddim pwl wrth gael ifosfamide eto; mewn cyfresi eraill, datblygodd enseffalopathi ym mhob achos o ailroi ifosfamide er gwaethaf triniaeth atal. Canfu un gymhariaeth ôl-weithredol fwy o enseffalopathi mewn cylchoedd gyda thriniaeth atal nag mewn rhai hebddi, bron yn sicr oherwydd bod y cleifion â'r risg uchaf wedi'u dewis ar gyfer triniaeth atal.
Mae awduron canllawiau wedi sylwi ar hyn. Daeth y canllaw ar y cyd ar niwrowenwyndra gan gymdeithasau oncoleg a niwroleg Ewropeaidd i'r casgliad nad oes treialon rheoledig, ac na ellir argymell glas methylen ar gyfer atal na thrin ar sail y dystiolaeth bresennol. Mae gwybodaeth ragnodi a rhai protocolau sefydliadol yn cymryd safbwynt llai pendant, gan ddweud y gellir ei ystyried ar gyfer enseffalopathi cymedrol neu ddifrifol. Mae'r ddau safbwynt yn disgrifio'r un data; yr unig wahaniaeth yw faint o bwys i'w roi ar adroddiadau anecdotaidd pan nad oes opsiwn gwell.
Cyd-destun arbenigol y dylai rhywun nad yw'n oncolegydd ei wybod
Mae tri phwynt ymarferol yn gosod fframwaith ar gyfer pob penderfyniad wrth erchwyn y gwely. Yn gyntaf, defnydd y tu allan i'r drwydded yw defnyddio glas methylen yma, a chaiff ei roi'n fewnwythiennol mewn ysbyty, fel arfer 50 mg bob pedair i wyth awr nes bod y symptomau'n cilio. Nid meddyginiaeth gartref mohono ac nid canllaw dosio yw'r erthygl hon.
Yn ail, mae glas methylen yn atalydd ocsidas monoamin A sydd â rhybudd mewn blwch am syndrom serotonin wrth ei gyfuno â chyffuriau gwrth-iselder serotonergig a rhai opioidau, ac adroddwyd yn benodol am syndrom serotonin yn ystod triniaeth ar gyfer enseffalopathi ifosfamide. Mae hefyd yn wrtharwyddedig mewn diffyg dehydrogenas glwcos-6-ffosffad oherwydd y risg o haemolysis. Rhaid cynnwys y proffil diogelwch a rhyngweithiadau a'r cwestiwn ehangach ynghylch a yw defnyddio glas methylen yn ddiogel i glaf penodol yn y penderfyniad cyn agor unrhyw ffiol las.
Yn drydydd, rhoi'r gorau i ifosfamide, hydradu, cywiro anghydbwysedd electrolytau ac addasu meddyginiaethau cydamserol, a diystyru achosion eraill o ddryswch yw'r sylfaen o hyd. Pan ddefnyddir glas methylen, caiff ei ychwanegu at y sylfaen honno, nid ei ddefnyddio yn ei lle. Mae dysgu sut i ddarllen astudiaeth am las methylen yn helpu yma: gofynnwch a oedd gan yr adroddiad grŵp rheoli, sut y graddiwyd yr enseffalopathi, beth arall a newidiodd ar yr un pryd, ac a yw'r amser adfer yn wahanol i'r cwrs naturiol hysbys o un i dri diwrnod.
Y casgliad
Mae defnyddio glas methylen ar gyfer enseffalopathi ifosfamide yn seiliedig ar fecanwaith mitocondriaidd cydlynol, dyrnaid o adroddiadau anecdotaidd am driniaeth achub gyflym a gwirioneddol drawiadol, a chorff mwy o gyfresi lle mae cleifion wedi'u trin a rhai heb driniaeth yn gwella ar amserlenni tebyg. Fel triniaeth achub ar gyfer enseffalopathi difrifol neu hirfaith, mae rhai oncolegwyr yn ei ystyried yn rhesymol o ystyried y diffyg dewisiadau eraill. Fel triniaeth atal arferol, nid yw'r dystiolaeth yn ei gefnogi. Dylai unrhyw un sy'n dod ar draws y cwestiwn hwn, boed yn glaf, yn ofalwr neu'n glinigydd, ei ystyried yn benderfyniad arbenigol i'w wneud fesul achos mewn ysbyty, a darllen yr adferiadau cyflym fel sail i ragdybiaeth yn hytrach na phrawf.