Methylenová modř při vazoplegii a septickém šoku: přehled důkazů ze studií

Pacient opouští operační sál po operaci srdce s normálním srdečním výdejem, ale krevním tlakem, který se nedaří udržet. Na jiném lůžku potřebuje pacient s těžkou infekcí stále vyšší dávky noradrenalinu, aby tlak zůstal nad cílovou hodnotou. V obou případech jde o cévy, které ztratily svůj tonus, a oba vedly intenzivisty k vyzkoušení methylenové modři. Tento článek shrnuje, co klinické studie skutečně testovaly a co zjistily.

Celý následující přehled vychází ze dvou rozlišení. Zaprvé, vazoplegie po operaci srdce a septický šok jsou odlišné stavy s odlišně navrženými studiemi, proto má každý vlastní oddíl. Zadruhé, nižší potřeba vazopresorů není totéž co vyšší pravděpodobnost přežití. Většina studií měřila první výsledek; téměř žádná nebyla dostatečně rozsáhlá, aby rozhodla o druhém.

Proč by methylenová modř mohla zvýšit cévní tonus

Tepny se zužují a rozšiřují podle toho, jak se jejich hladká svalovina stahuje a uvolňuje, a jejich průměr do značné míry určuje systémovou cévní rezistenci. Jeden ze signálů k uvolnění vede od oxidu dusnatého přes rozpustnou guanylátcyklázu k cyklickému GMP, který podporuje relaxaci. Methylenová modř tuto dráhu narušuje, a proto může působit proti výrazné vazodilataci při šoku. Její farmakologické působení je širší než jediná přesně vymezená blokáda: v experimentální práci zaměřené na syntézu oxidu dusnatého a relaxaci cév působila methylenová modř na více místech signálního řetězce. Tato práce vysvětluje možný mechanismus. Nepředpovídá však reakci krevního tlaku u konkrétního pacienta.

Ve všech níže uvedených studiích byla methylenová modř podávána intravenózně v nemocnici jako doplněk standardní intenzivní péče. Žádná z nich nezkoumá přípravek užívaný ústy doma.

Vazoplegie po operaci srdce

Vazoplegie zde znamená výrazně snížený cévní tonus po mimotělním oběhu: nízký tlak a nízkou rezistenci navzdory zachovanému srdečnímu výdeji. Randomizované důkazy pro léčbu již vzniklé vazoplegie se opírají převážně o jednu malou studii. Další dvě studie zkoumaly podání methylenové modři před operací nebo během ní k prevenci vazoplegie, což je jiná klinická otázka.

V randomizované studii Levina a kolegů u již vzniklé pooperační vazoplegie bylo 56 pacientů zařazeno do skupiny s infuzí 1.5 mg/kg během jedné hodiny nebo do skupiny s placebem. V léčené skupině vazoplegie rychle ustoupila, zatímco u 8 z 28 pacientů s placebem přetrvávala déle než 48 hodin; počet úmrtí byl 0 z 28 oproti 6 z 28. Výsledek týkající se ústupu šoku je pozoruhodný, ale 56 pacientů nestačí k prokázání vlivu na přežití a rozdíl v mortalitě je příliš nejistý na zobecnění.

Preventivní studie přinášejí nejednotné výsledky. Ve studii Ozala a kolegů u vysoce rizikových pacientů podstupujících koronární bypass snížila předoperační infuze výskyt vazoplegie z 13 z 50 na 0 z 50. Maslow a kolegové zjistili během mimotělního oběhu krátkodobější peroperační účinek, zatímco Cho a kolegové nezjistili v podstatě žádnou hemodynamickou výhodu ani výhodu v potřebě vazopresorů. Prevenci u vybraných chirurgických pacientů a záchrannou léčbu již vzniklé vazoplegie je třeba chápat jako samostatná tvrzení podložená samostatnými důkazy.

Septický šok

Septický šok spojuje infekci s oběhovým selháním, které přetrvává i po podání tekutin. Základem péče se proto stává noradrenalin a studie se ptají, zda methylenová modř zkracuje dobu podávání katecholaminů. Výsledky jsou konzistentnější než u chirurgických pacientů, ale stále různorodé, a týkají se snížení potřeby vazopresorů, nikoli přežití.

Největší moderní studií je randomizovaná studie Ibarra-Estrady a kolegů z roku 2023 zaměřená na časné doplňkové podání methylenové modři. V ní 91 dospělých zahrnutých do analýzy dostávalo denně šestihodinovou infuzi, celkem ve třech dávkách, nebo odpovídající placebo, a to vedle noradrenalinu, hydrokortizonu a podle indikace i vazopresinu. Medián doby do vysazení vazopresorů činil 69 hodin oproti 94 hodinám, zatímco mortalita a délka ventilace byly podobné. Dřívější studie byly menší: pilotní studie Kirova a kolegů s 20 pacienty ukázala výrazné snížení potřeby katecholaminů při bolusu 2 mg/kg následovaném infuzemi se zvyšovanou dávkou. Memis a kolegové zjistili po infuzi vyšší střední arteriální tlak (85 oproti 74 mmHg), ale bez sledovaného ukazatele snížení potřeby vazopresorů. Naproti tomu placebem kontrolovaná studie Donga a kolegů se 72 pacienty nezjistila významnou výhodu v potřebě noradrenalinu ani v tlaku a v jednom srovnání byl vazopresin jako druhý vazopresor po 12 a 24 hodinách lepší než methylenová modř. Práce zaměřená na hledání dávky od Juffermanse a kolegů ukázala, že tlak a rezistence rostou s dávkou, přičemž při 7 mg/kg vyvstala obava ze zhoršené perfuze ve splanchnické oblasti.

Tabulka studií

IV znamená intravenózní podání. NE znamená noradrenalin. MAP znamená střední arteriální tlak. SVR znamená systémovou cévní rezistenci. Každý řádek popisuje podání v rámci studie, nikoli doporučení k léčbě.

Studie a klinický kontext	Režim podávání	Výsledek týkající se vazopresorů	Hemodynamický výsledek	Mortalita	Nežádoucí příhody
Levin 2004: již vzniklá vazoplegie po operaci srdce, 28 oproti 28	1.5 mg/kg IV během 1 hodiny	Vazoplegie ustoupila u všech léčených pacientů do 6 hodin; u 8 z 28 kontrolních pacientů přetrvávala déle než 48 hodin	Rychlá úprava MAP a SVR v léčené skupině	0 z 28 oproti 6 z 28; příliš malá studie k prokázání vlivu na přežití	Při tomto režimu nebyl hlášen žádný signál závažné toxicity
Ozal 2005: prevence u 100 vysoce rizikových pacientů podstupujících bypass, 50 oproti 50	Infuze 1procentního roztoku zahájená 1 hodinu před operací	Vazoplegie u 0 z 50 oproti 13 z 50; prevence, nikoli záchranná léčba	Vyšší peroperační tlaky v léčené skupině	Studie nebyla zaměřena na mortalitu	Nebyl hlášen žádný signál závažné toxicity
Cho: profylaktické podání methylenové modři při operaci srdce	Perioperační infuze	Žádný významný rozdíl v potřebě vazopresorů	MAP a SVR se významně nelišily	Studie nebyla zaměřena na mortalitu	Nebyla samostatně uvedena četnost nežádoucích příhod
Kirov 2001: pilotní studie septického šoku, 10 oproti 10	Bolus 2 mg/kg, poté postupně navyšovaná infuze do celkové dávky 5.75 mg/kg	Potřeba NE snížena až o 87 procent; adrenalinu o 81 procent; dopaminu o 40 procent	MAP významně vyšší po 6 a 24 hodinách	Úmrtí do 28 dnů: 5 z 10 oproti 7 z 10; studie nebyla zaměřena na mortalitu	Modrá moč a změna zbarvení kůže; žádný signál závažné orgánové toxicity
Memis 2002: těžká sepse, 15 oproti 15	0.5 mg/kg za hodinu po dobu 6 hodin	Žádný kvantitativní ukazatel snížení potřeby vazopresorů	MAP po infuzi 85 oproti 74 mmHg	Studie neměla dostatečnou statistickou sílu pro hodnocení mortality	Nebyl hlášen žádný signál závažné toxicity
Ibarra-Estrada 2023: septický šok, 91 pacientů v analýze	Šestihodinová infuze denně, celkem tři dávky	Medián doby do vysazení vazopresorů 69 oproti 94 hodinám	V obou skupinách byl tlak udržován na cílové hodnotě	Mortalita v obou skupinách podobná	Modrá nebo zelená moč byla běžná; deficit G6PD a nedávné užívání SSRI byly vylučovacími kritérii
Dong 2025: septický šok u ventilovaných pacientů, 36 oproti 36	2 mg/kg během 15 minut plus 1 mg/kg během 12 hodin	Rozdíl v potřebě NE téměř nulový; žádný rozdíl v době do vysazení vazopresorů	Rozdíl MAP minus 1.2 mmHg, nevýznamný; zlepšený průtok v mikrocirkulaci	Úmrtí do 28 dnů: 9 z 36 oproti 15 z 36, nevýznamný rozdíl	Modrá nebo zelená moč u všech léčených pacientů; žádný signál nepříznivého vlivu na játra, ledviny nebo oxygenaci

Ukazují tyto výsledky méně úmrtí?

Souhrnné analýzy vyznívaly příznivěji než jednotlivé studie, ale při podrobnějším posouzení příznivé odhady slábnou. Syntéza šesti studií septického šoku z roku 2024 zjistila poměr rizik krátkodobé mortality 0.66, účinek však přestal být statisticky významný po vyloučení studií s vysokým rizikem zkreslení. Nejnovější syntéza zahrnující pouze randomizované kontrolované studie, celkem devět studií a 535 pacientů, zjistila poměr šancí mortality do 28 až 30 dnů 0.73 s intervalem spolehlivosti od 0.40 do 1.36, což není statisticky významné. Její sekvenční analýza studií navíc odhadla, že by bylo zapotřebí 1,773 pacientů oproti několika stovkám, které jsou k dispozici. Poctivým shrnutím je, že přínos pro přežití není prokázán, nikoli že byl vyvrácen.

Poznámky k bezpečnosti na základě nemocničních důkazů

Běžnými účinky ve studiích byly modrá nebo zelená moč a změna zbarvení kůže spolu s mírným zvýšením methemoglobinu. Závažná rizika vycházejí z informací o registrovaném intravenózním přípravku, nikoli z počtů příhod ve studiích: serotoninový syndrom při kombinaci se serotonergními léčivy nebo opioidy, kontraindikace při deficitu G6PD kvůli riziku hemolýzy, falešně nízké hodnoty pulzního oxymetru během infuze a krátce po ní a hypertenze jako hlášený nežádoucí účinek. Několik moderních studií vyloučilo pacienty s deficitem G6PD nebo s nedávným užíváním serotonergních léčiv, takže jejich tabulky bez závažných bezpečnostních nálezů nevypovídají o riziku v těchto skupinách. Tyto důkazy je také třeba zasadit do širšího přehledu klinického použití a hodnocení bezpečnosti; čtenáři, kteří se neorientují v uspořádání studií, mohou začít průvodcem čtením výzkumu methylenové modři.

Pokud přibude důkazů, mohou si vazoplegie a septický šok zasloužit samostatné podrobné přehledy. Současnou literaturu však lze shrnout v jednom přehledu intenzivní péče: skutečný vazokonstrikční účinek a snížení potřeby vazopresorů, nejzřetelnější u již vzniklé vazoplegie a časného septického šoku, bez prokázaného zlepšení přežití a s bezpečnostními omezeními, která vylučují několik skupin pacientů. Každý, kdo se s těmito stavy potýká, je již v intenzivní péči a použití methylenové modři je v této situaci rozhodnutím ošetřujícího týmu na jednotce intenzivní péče, nikoli domácí léčbou odvozenou z nemocničních infuzí.