Metilensko plavilo za vazoplegiju i septički šok: šta pokazuju klinička ispitivanja

Pacijent izlazi iz operacione sale nakon operacije srca s normalnim minutnim volumenom srca i krvnim pritiskom koji se ne uspijeva održati. U drugom krevetu, pacijentu s teškom infekcijom potrebne su sve veće doze noradrenalina da bi se pritisak održao iznad ciljne vrijednosti. U oba slučaja krvne žile izgubile su tonus, a oba su navela specijaliste intenzivne medicine da pokušaju primijeniti metilensko plavilo. Ovaj članak razmatra šta su klinička ispitivanja zaista ispitivala i šta su pokazala.

Dvije razlike određuju strukturu teksta koji slijedi. Prvo, vazoplegija nakon operacije srca i septički šok različita su oboljenja, s različitim dizajnom ispitivanja, pa je svakom posvećen zaseban odjeljak. Drugo, manja potreba za vazopresorima nije isto što i veća vjerovatnoća preživljavanja. Većina ispitivanja mjerila je prvo; gotovo nijedno nije bilo dovoljno veliko da razriješi drugo.

Zašto bi metilensko plavilo moglo povećati vaskularni tonus

Arterije se sužavaju i šire dok se njihovi glatki mišići kontrahiraju i opuštaju, a njihov promjer u velikoj mjeri određuje sistemski vaskularni otpor. Jedan signal za opuštanje prenosi se od azotnog monoksida preko rastvorljive gvanilat-ciklaze do cikličnog GMP-a, koji potiče opuštanje. Metilensko plavilo ometa ovaj put, zbog čega može djelovati protiv izražene vazodilatacije u šoku. Njegovo farmakološko djelovanje šire je od jedne precizno ograničene blokade: u eksperimentalnom istraživanju sinteze azotnog monoksida i opuštanja krvnih žila, metilensko plavilo djelovalo je na više mjesta u signalnom lancu. To istraživanje objašnjava mogući mehanizam. Ono ne predviđa kako će krvni pritisak pojedinačnog pacijenta reagirati.

U svakom ispitivanju navedenom u nastavku korišteno je intravensko metilensko plavilo u bolnici, uz standardnu intenzivnu njegu. Nijedno od njih ne ispituje oralni proizvod koji se uzima kod kuće.

Vazoplegija nakon operacije srca

Vazoplegija ovdje znači izrazito smanjen vaskularni tonus nakon kardiopulmonalnog bajpasa: nizak pritisak i nizak otpor uprkos očuvanom minutnom volumenu srca. Dokazi iz randomiziranih ispitivanja o liječenju već razvijene vazoplegije uglavnom se zasnivaju na jednom malom ispitivanju. Još dva ispitivanja proučavala su metilensko plavilo prije ili tokom operacije radi prevencije vazoplegije, što je drugačije kliničko pitanje.

U randomiziranom ispitivanju Levina i saradnika kod već razvijene postoperativne vazoplegije, 56 pacijenata raspoređeno je na primanje 1.5 mg/kg infuzijom tokom jednog sata ili placeba. Vazoplegija se brzo povukla u liječenoj grupi, dok je kod 8 od 28 pacijenata koji su primali placebo trajala duže od 48 sati, a broj smrtnih ishoda bio je 0 od 28 naspram 6 od 28. Rezultat povlačenja šoka je izrazit, ali 56 pacijenata nije dovoljno da se utvrdi efekat na preživljavanje, a razlika u smrtnosti previše je nepouzdana da bi se mogla generalizirati.

Ispitivanja prevencije daju neujednačene rezultate. U istraživanju Ozala i saradnika kod visokorizičnih pacijenata podvrgnutih koronarnom bajpasu, preoperativna infuzija smanjila je pojavu vazoplegije sa 13 od 50 na 0 od 50. Maslow i saradnici utvrdili su kratkotrajniji intraoperativni efekat tokom bajpasa, dok Cho i saradnici nisu utvrdili praktično nikakvu hemodinamsku prednost niti prednost u pogledu vazopresora. Prevenciju kod odabranih hirurških pacijenata i liječenje već razvijene vazoplegije treba posmatrati kao zasebne tvrdnje potkrijepljene zasebnim dokazima.

Septički šok

Septički šok objedinjuje infekciju i zatajenje cirkulacije koje traje uprkos nadoknadi tečnosti, pa noradrenalin postaje temelj liječenja, a ispitivanja nastoje utvrditi skraćuje li metilensko plavilo izloženost kateholaminima. Nalazi su dosljedniji nego u hirurgiji, ali su i dalje heterogeni i odnose se na smanjenje potrebe za vazopresorima, a ne na preživljavanje.

Najveće savremeno ispitivanje je randomizirano istraživanje Ibarra-Estrade i saradnika iz 2023. o ranoj primjeni metilenskog plavila kao dodatne terapije, u kojem je 91 odrasla osoba uključena u analizu primala šestosatnu infuziju svakog dana, ukupno tri doze, ili odgovarajući placebo, uz noradrenalin, hidrokortizon i vazopresin prema indikaciji. Medijan vremena do ukidanja vazopresora iznosio je 69 sati naspram 94 sata, dok su smrtnost i trajanje mehaničke ventilacije bili slični. Ranija ispitivanja bila su manja: pilot-ispitivanje Kirova i saradnika na 20 pacijenata pokazalo je veliko smanjenje primjene kateholamina nakon bolusa od 2 mg/kg, praćenog infuzijama s postepenim povećavanjem doze, a Memis i saradnici utvrdili su viši srednji arterijski pritisak nakon infuzije (85 naspram 74 mmHg), bez mjerenja smanjenja potrebe za vazopresorima kao krajnjeg ishoda. Nasuprot tome, placebom kontrolirano ispitivanje Donga i saradnika na 72 pacijenta nije utvrdilo značajnu prednost u pogledu noradrenalina ili pritiska, a jedno poređenje pokazalo je da je vazopresin bio bolji od metilenskog plavila kao drugi vazopresor nakon 12 i 24 sata. Istraživanje za određivanje doze koje su proveli Juffermans i saradnici pokazalo je da pritisak i otpor rastu s dozom, uz zabrinutost zbog smanjene splanhnične perfuzije pri 7 mg/kg.

Tabela ispitivanja

IV znači intravenski. NE znači noradrenalin. MAP znači srednji arterijski pritisak. SVR znači sistemski vaskularni otpor. Svaki red prikazuje primjenu u okviru istraživanja, a ne preporuku za liječenje.

Pokazuje li išta od ovoga manje smrtnih ishoda?

Objedinjene analize izgledale su povoljnije od pojedinačnih ispitivanja, ali povoljne procjene slabe pri detaljnijoj provjeri. Sinteza šest ispitivanja septičkog šoka iz 2024. utvrdila je omjer rizika kratkoročne smrtnosti od 0.66, ali je efekat izgubio statističku značajnost nakon isključivanja ispitivanja s visokim rizikom od pristrasnosti. Najnovija sinteza koja obuhvata samo randomizirana kontrolirana ispitivanja, ukupno devet ispitivanja i 535 pacijenata, utvrdila je omjer izgleda za smrtni ishod tokom 28 do 30 dana od 0.73, s intervalom pouzdanosti od 0.40 do 1.36, što nije statistički značajno. Njena sekvencijalna analiza ispitivanja procijenila je da bi bilo potrebno 1,773 pacijenta, naspram nekoliko stotina dostupnih. Tačan zaključak je da korist za preživljavanje nije dokazana, a ne da je opovrgnuta.

Napomene o sigurnosti na osnovu bolničkih dokaza

Česti efekti u ispitivanjima bili su plava ili zelena mokraća i promjena boje kože, uz blago povišenje methemoglobina. Ozbiljni rizici proizlaze iz informacija o odobrenom intravenskom proizvodu, a ne iz broja događaja u ispitivanjima: serotoninski sindrom pri kombiniranju sa serotonergičkim lijekovima ili opioidima, kontraindikacija kod nedostatka G6PD-a zbog rizika od hemolize, lažno niska očitanja pulsnog oksimetra tokom infuzije i kratko nakon nje, te hipertenzija kao prijavljena neželjena reakcija. Nekoliko savremenih ispitivanja isključivalo je pacijente s nedostatkom G6PD-a ili nedavnom izloženošću serotonergičkim lijekovima, pa njihove tabele bez značajnih sigurnosnih problema ne mjere rizik u tim grupama. Ove dokaze treba razmatrati uz širi pregled kliničkih primjena i procjenu sigurnosti; čitaoci koji nisu upoznati s dizajnom ispitivanja mogu početi od vodiča za čitanje istraživanja o metilenskom plavilu.

Vazoplegija i septički šok mogli bi opravdati zasebne detaljne preglede ako se broj dokaza poveća, ali sadašnja literatura može se obuhvatiti jednim pregledom iz oblasti intenzivne medicine: stvaran vazokonstrikcijski efekat i smanjenje potrebe za vazopresorima, najjasnije kod već razvijene vazoplegije i ranog septičkog šoka, bez dokazanog povećanja preživljavanja i uz sigurnosna ograničenja koja isključuju nekoliko grupa pacijenata. Svako ko se suočava s ovim stanjima već je na intenzivnoj njezi, a primjena metilenskog plavila u ovom kontekstu odluka je tima koji liječi pacijenta u jedinici intenzivne njege, a ne kućno liječenje izvedeno iz bolničke primjene infuzija.