ইফোসফামাইড এনসেফালোপ্যাথির জন্য মিথিলিন ব্লু: কেস রিপোর্টগুলো কী দেখায় এবং কী দেখায় না

ইফোসফামাইড হলো অনকোলজিতে বহুল ব্যবহৃত একটি অ্যালকাইলেটিং ওষুধ, যা সারকোমা, লিম্ফোমা, জরায়ুমুখের ক্যান্সার এবং ফুসফুসের ক্যান্সারসহ বিভিন্ন রোগে ব্যবহৃত হয়। অল্প সংখ্যক রোগীর ক্ষেত্রে এটি উদ্বেগজনক একটি সমস্যা সৃষ্টি করে: ইনফিউশন শুরু হওয়ার কয়েক ঘণ্টা থেকে কয়েক দিনের মধ্যে রোগী বিভ্রান্ত, অস্থির, তন্দ্রাচ্ছন্ন, কখনও স্পষ্টভাবে সাইকোটিক বা সাড়া-হীন হয়ে যেতে পারেন। স্ক্যান সাধারণত স্বাভাবিক থাকে। এরপর বেশিরভাগ ক্ষেত্রে ওষুধ বন্ধ করার কয়েক দিনের মধ্যে অবস্থা পরিষ্কার হয়ে যায়। অনকোলজিস্টরা একে ইফোসফামাইড-প্ররোচিত এনসেফালোপ্যাথি বলেন, এবং এর অনিশ্চয়তাই সেই কারণ যার জন্য ১৯৯০-এর দশকের একটি রিপোর্টে নীল রঞ্জক পদার্থ দিয়ে এটি বিপরীত করার ঘটনা আজও হাসপাতালের ওয়ার্ডে আলোচনা করা হয়।

এই নিবন্ধটি একটি সীমিত প্রশ্নের উত্তর দেয়। মিথিলিন ব্লু কি এই এনসেফালোপ্যাথি চিকিৎসা বা প্রতিরোধ করে, এবং এর প্রমাণ কতটা শক্তিশালী? সংক্ষিপ্ত উত্তর হলো, উদ্ধারমূলক ঘটনাগুলো আকর্ষণীয় হলেও প্রমাণ দুর্বল, এবং প্রতিরোধের দাবির প্রমাণ আরও দুর্বল। এই পার্থক্য গুরুত্বপূর্ণ, কারণ এটি বাড়িতে নেওয়া কোনো সাপ্লিমেন্টের সিদ্ধান্ত নয়, বরং চাপের মধ্যে হাসপাতালে নেওয়া একটি সিদ্ধান্ত।

এনসেফালোপ্যাথি কেমন দেখা যায়

লক্ষণগুলো সাধারণত ইফোসফামাইড ইনফিউশনের সময় বা এর অল্প পরেই শুরু হয়: বিভ্রান্তি, অস্থিরতা, হ্যালুসিনেশন, তন্দ্রাচ্ছন্নতা, কখনও খিঁচুনি বা কোমা। EEG প্রায়ই ছড়ানো ধীরগতি দেখায়। বেশি ডোজ, দ্রুত ইনফিউশন, কিডনির দুর্বল কার্যকারিতা, কম অ্যালবুমিন, পূর্বের মস্তিষ্কের রোগ এবং একই সঙ্গে সেডেটিং ওষুধ ব্যবহারে ঝুঁকি বাড়ে। বেশিরভাগ ঘটনা এক থেকে তিন দিনের মধ্যে শুধুমাত্র সহায়ক যত্নে সেরে যায়, যদিও গুরুতর বা দীর্ঘস্থায়ী ঘটনা ঘটে এবং পুনরায় ইফোসফামাইড দিলে আবার একই সমস্যা হতে পারে।

মিথিলিন ব্লুর কোনো রিপোর্ট পড়ার আগে এই স্বাভাবিক রোগগত গতিপ্রকৃতি বোঝা প্রয়োজন। বিভ্রান্তির দ্বিতীয় দিনে দেওয়া একটি ওষুধের পর তৃতীয় দিনে সুস্থতা আসা মানেই ওষুধটি কাজ করেছে এমন নয়। নিচের প্রতিটি দাবিকে স্বতঃস্ফূর্ত সুস্থতার সম্ভাবনার সঙ্গে বিবেচনা করতে হবে।

মিথিলিন ব্লুর ধারণাটি কোথা থেকে এসেছে

১৯৯৪ সালে বার্নের একটি দল ইফোসফামাইড গ্রহণকারী রোগীদের প্রস্রাবের এমন কিছু বৈশিষ্ট্য রিপোর্ট করে যা মাইটোকন্ড্রিয়াল ইলেকট্রন স্থানান্তরের একটি বিরল বংশগত রোগের মতো ছিল, যেখানে অতিরিক্ত গ্লুটারিক অ্যাসিড এবং সারকোসিন পাওয়া যায়, এবং একটি সংক্ষিপ্ত Lancet রিপোর্টে মিথিলিন ব্লুর পর এনসেফালোপ্যাথি দ্রুত বিপরীত হওয়ার বর্ণনা দেয়। পরবর্তী মেকানিস্টিক পর্যালোচনা একটি নয়, বরং একসঙ্গে কাজ করা তিনটি প্রক্রিয়ার প্রস্তাব করে।

প্রথমত, ইফোসফামাইড লিভারে ভেঙে প্রচুর পরিমাণে ক্লোরোইথাইলঅ্যামিন তৈরি করে, যা সিস্টাইনের সঙ্গে যুক্ত হয়ে থায়ালাইসিন কিটিমাইন নামের সালফারযুক্ত চক্রাকার যৌগ তৈরি করে। এই যৌগ মাইটোকন্ড্রিয়াল শ্বাসপ্রশ্বাস শৃঙ্খলের ফ্ল্যাভোপ্রোটিনকে বাধা দেয়, ফলে স্বাভাবিক NADH অক্সিডেশন বন্ধ হয়। মিথিলিন ব্লু বিকল্প ইলেকট্রন গ্রহণকারী হিসেবে বাধাপ্রাপ্ত ধাপটি প্রতিস্থাপন করতে পারে, যা গ্লুটারিক অ্যাসিডিউরিয়ার কিছু রূপে এর পুরোনো ব্যবহারের ধারণা থেকে এসেছে।

দ্বিতীয়ত, বাধাগ্রস্ত রেডক্স শৃঙ্খল এবং ইফোসফামাইড বিপাক থেকে অতিরিক্ত অ্যালডিহাইডের চাপ NAD থেকে NADH অনুপাত কমিয়ে দেয়, যা অ্যালডিহাইড অপসারণ এবং গ্লুকোজ উৎপাদন ব্যাহত করে। মিথিলিন ব্লু NADH-কে পুনরায় NAD-এর দিকে অক্সিডাইজ করে, এই ভারসাম্যের একটি অংশ পুনরুদ্ধার করে। একই রেডক্স শাটলিং আচরণ এর ওপর এর অন্যান্য প্রস্তাবিত কোষীয় প্রভাবের বেশিরভাগ নির্ভর করে, এবং মিথিলিন ব্লু কীভাবে ইলেকট্রন স্থানান্তর করে তার সাধারণ নীতিটি এই নির্দিষ্ট ক্লিনিক্যাল ব্যবহারের থেকে আলাদাভাবে বোঝা গুরুত্বপূর্ণ।

তৃতীয়ত, মিথিলিন ব্লু অ্যামাইন অক্সিডেজ এনজাইমকে বাধা দেয়, যা অন্যথায় ক্লোরোইথাইলঅ্যামিনকে ক্লোরোঅ্যাসিটালডিহাইডে রূপান্তর করত। এটি একটি সরাসরি নিউরোটক্সিক এবং নেফ্রোটক্সিক বিপাকজাত পদার্থ, যা ইফোসফামাইড রোগীদের প্লাজমায় মুক্ত অবস্থায় পাওয়া যায়। কম ক্লোরোঅ্যাসিটালডিহাইড মানে কম পরবর্তী ক্ষতি, যার মধ্যে বিচ্ছিন্ন মাইটোকন্ড্রিয়ায় প্রদর্শিত ফ্যাটি অ্যাসিড অক্সিডেশনের কম ব্যাঘাতও অন্তর্ভুক্ত।

প্রক্রিয়াটি যুক্তিসঙ্গত এবং অস্বাভাবিকভাবে বিস্তারিত। যুক্তিসঙ্গত মানেই প্রমাণিত নয়, তবে এটি ব্যাখ্যা করে কেন অনকোলজিস্টরা প্রাথমিক ঘটনাগুলোকে গুরুত্ব দিয়েছিলেন।

উদ্ধারমূলক রিপোর্ট: দ্রুত, কিন্তু নিয়ন্ত্রণহীন

সবচেয়ে বেশি উদ্ধৃত কেসটি হলো ১৯৯৫ সালের একটি রিপোর্ট, যেখানে জরায়ুমুখের ক্যান্সারে আক্রান্ত ৬৮ বছর বয়সী এক নারী ২৪ ঘণ্টায় প্রতি বর্গমিটারে ৫ g ইফোসফামাইড পাওয়ার পর বিভ্রান্ত ও অস্থির হয়ে পড়েন। তার CT স্বাভাবিক ছিল এবং EEG-তে ছড়ানো ধীরগতি দেখা যায়। তিনি পাঁচ মিনিটে শিরায় ৫০ mg মিথিলিন ব্লু পান এবং দশ মিনিটের মধ্যে জেগে ও সুসংগত বলে বর্ণনা করা হয়। দশ মিনিটের সময়কাল স্বাভাবিক গতিপথের তুলনায় অনেক দ্রুত, তাই এই একক ঘটনাটি এত গুরুত্ব পেয়েছিল।

পরবর্তী সিরিজগুলো এত নাটকীয় নয়। ৫২ জন ইফোসফামাইড রোগীর একটি রেট্রোস্পেক্টিভ সিরিজে ১২ জনের গ্রেড ২ বা তার বেশি এনসেফালোপ্যাথি হয়, যাদের মধ্যে আটজন ৫০ mg শিরায় দিনে ছয়বার মিথিলিন ব্লু পান। চারজন ২৪ ঘণ্টার মধ্যে সম্পূর্ণ সুস্থ হন, যার মধ্যে একটি গুরুতর ঘটনাও প্রায় এক ঘণ্টার মধ্যে ছিল, আরও দুইজন ৪৮ ঘণ্টায় এবং দুইজন ৭২ ঘণ্টায় সুস্থ হন। কিন্তু চারজন চিকিৎসাবিহীন রোগীও ৪৮ ঘণ্টার মধ্যে সুস্থ হন, যেমন লেখকরাই রিপোর্ট করেছেন। ১৫টি শিশুর একটি সিরিজে পাঁচজন চিকিৎসাপ্রাপ্ত শিশুর মধ্যে মাত্র একজনের ক্ষেত্রে স্পষ্ট উপকার পাওয়া যায়। ২০১৮ সালে প্রকাশিত এবং প্রতি চার ঘণ্টায় ৫০ mg দিয়ে চিকিৎসা করা দুটি প্রাপ্তবয়স্ক কেসে উন্নতি শুরু হয় ১২ থেকে ১৬ ঘণ্টার পরে এবং স্বাভাবিক অবস্থায় ফিরতে দুই থেকে তিন দিন লাগে, যা সহায়ক যত্নের সময়সীমা থেকে আলাদা নয়।

২০২০ সালের একটি সাহিত্য পর্যালোচনায় মিথিলিন ব্লু দিয়ে চিকিৎসা করা ৩৮ জন প্রকাশিত রোগীর মধ্যে প্রায় তিন-চতুর্থাংশকে অনুকূল প্রতিক্রিয়াশীল হিসেবে বর্ণনা করা হয়। এই সংখ্যা আশ্বস্তকর শোনালেও মনে রাখতে হবে যে দ্রুত সুস্থতার ঘটনাগুলো প্রকাশিত হয় এবং ধীরগতির ঘটনাগুলো প্রায়ই প্রকাশিত হয় না। প্রকাশনা পক্ষপাত কেস রিপোর্টের সংগ্রহকে প্রকৃত বাস্তবতার তুলনায় ভালো দেখাতে পারে।

প্রমাণের সারণি: গবেষণার ধরন আলাদা রাখুন

নিচের সারণিটি এই পর্যালোচনার মূল অংশ। কেস রিপোর্ট শুধুমাত্র ইঙ্গিত দিতে পারে; নিয়ন্ত্রণ ছাড়া সিরিজ শুধুমাত্র বর্ণনা করতে পারে; এবং এই প্রশ্নে কোনো র্যান্ডমাইজড কার্যকারিতা ট্রায়াল নেই।

ফলাফল কলাম নিচে পড়লে ধরণটি স্পষ্ট: নাটকীয় প্রাথমিক ঘটনা, এরপর নমুনার আকার বৃদ্ধি ও তুলনা যোগ হওয়ার সঙ্গে ধীর এবং মিশ্র ফলাফল। এটি এমন একটি হস্তক্ষেপের বৈশিষ্ট্য যার প্রকৃত প্রভাব, যদি থাকে, সীমিত হতে পারে।

প্রতিরোধের দাবি টেকে না

প্রতিরোধের দাবির আলাদা মূল্যায়ন প্রয়োজন, কারণ এটি বাস্তব প্রেসক্রাইবিংকে প্রভাবিত করে। মিথিলিন ব্লু দিয়ে মুখে ৫০ mg দিনে তিনবার এবং কোনো নিউরোটক্সিসিটি না হওয়ার প্রাথমিক বার্ন অভিজ্ঞতার পর, কয়েকটি কেন্দ্র পুনরায় ইফোসফামাইড দেওয়ার সময় প্রতিরোধ হিসেবে এটি ব্যবহার করে। ফলাফল বিচ্ছিন্ন। কিছু পুনরায় চিকিৎসাপ্রাপ্ত রোগীর ঘটনা হালকা হয় বা হয় না; অন্য সিরিজে প্রতিরোধ নেওয়া সত্ত্বেও সব রোগীর এনসেফালোপ্যাথি হয়, এবং একটি রেট্রোস্পেক্টিভ তুলনায় প্রতিরোধ নেওয়া সাইকেলে বেশি এনসেফালোপ্যাথি পাওয়া যায়, সম্ভবত কারণ সর্বোচ্চ ঝুঁকির রোগীদেরই প্রতিরোধ দেওয়া হয়েছিল।

গাইডলাইন প্রণেতারা বিষয়টি লক্ষ্য করেছেন। ইউরোপীয় অনকোলজি ও নিউরোলজি সোসাইটির যৌথ নিউরোটক্সিসিটি গাইডলাইন বলেছে যে নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল অনুপস্থিত এবং বর্তমান প্রমাণের ভিত্তিতে মিথিলিন ব্লুকে প্রতিরোধ বা চিকিৎসার জন্য সুপারিশ করা যায় না। প্রেসক্রাইবিং তথ্য এবং কিছু প্রাতিষ্ঠানিক প্রোটোকল অপেক্ষাকৃত নরম অবস্থান নেয়, যেখানে বলা হয় মাঝারি বা গুরুতর এনসেফালোপ্যাথিতে এটি বিবেচনা করা যেতে পারে। উভয় অবস্থান একই তথ্য বর্ণনা করে; পার্থক্য হলো ভালো বিকল্প না থাকলে কেস রিপোর্টকে কতটা গুরুত্ব দেওয়া হবে।

অনকোলজির বাইরের ব্যক্তির জানা উচিত এমন বিশেষজ্ঞ প্রেক্ষাপট

তিনটি ব্যবহারিক বিষয় প্রতিটি হাসপাতালভিত্তিক সিদ্ধান্তকে গঠন করে। প্রথমত, এখানে মিথিলিন ব্লু অফ-লেবেল ব্যবহার করা হয়, হাসপাতালে শিরায় দেওয়া হয়, সাধারণত উপসর্গ সেরে না যাওয়া পর্যন্ত প্রতি চার থেকে আট ঘণ্টায় ৫০ mg। এটি ঘরোয়া চিকিৎসা নয় এবং এই নিবন্ধ কোনো ডোজ নির্দেশ