Метиленово синьо при вазоплегия и септичен шок: какво показват клиничните изпитвания

Пациент излиза от операционната след сърдечна операция с нормален сърдечен дебит и кръвно налягане, което не се задържа стабилно. На друго легло пациент с тежка инфекция се нуждае от все по-големи дози норепинефрин, за да се поддържа налягането над целевата стойност. И в двата случая съдовете са загубили тонуса си и това е подтикнало специалистите по интензивно лечение да опитат метиленово синьо. Тази статия разглежда какво всъщност са изследвали клиничните изпитвания и какво са установили.

Две разграничения определят структурата на всичко по-долу. Първо, вазоплегията след сърдечна операция и септичният шок са различни заболявания, изследвани в изпитвания с различен дизайн, затова всяко има отделен раздел. Второ, по-малката нужда от вазопресори не означава по-висока преживяемост. Повечето изпитвания измерват първото; почти никое не е достатъчно голямо, за да даде категоричен отговор за второто.

Защо метиленовото синьо може да повиши съдовия тонус

Артериите се стесняват и разширяват, когато гладката им мускулатура се свива и отпуска, а диаметърът им определя голяма част от системното съдово съпротивление. Един от сигналите за отпускане преминава от азотния оксид през разтворимата гуанилатциклаза до цикличния GMP, който стимулира отпускането. Метиленовото синьо пречи на този път, поради което може да противодейства на силно изразената вазодилатация при шок. Фармакологичното му действие е по-широко от една-единствена специфична блокада: в експериментално изследване на синтеза на азотен оксид и отпускането на съдовете метиленовото синьо действа на повече от едно място в сигналната верига. Това изследване обяснява правдоподобен механизъм. То не предсказва как ще се промени налягането при отделния пациент.

Всяко изпитване по-долу използва интравенозно метиленово синьо в болница, в допълнение към стандартното интензивно лечение. Нищо тук не изследва продукт за перорален прием у дома.

Вазоплегия след сърдечна операция

Тук вазоплегия означава силно понижен съдов тонус след екстракорпорално кръвообращение: ниско налягане и ниско съпротивление въпреки запазения сърдечен дебит. Рандомизираните данни за лечение на вече настъпила вазоплегия се основават до голяма степен на едно малко изпитване. Други две изпитвания изследват метиленово синьо преди или по време на операцията за предотвратяване на вазоплегия, което е различен клиничен въпрос.

В рандомизираното изпитване на Levin и колеги при вече настъпила следоперативна вазоплегия 56 пациенти са разпределени да получат 1.5 mg/kg чрез инфузия за един час или плацебо. Вазоплегията отзвучава бързо в лекуваната група, докато при 8 от 28 пациенти на плацебо тя продължава повече от 48 часа, а смъртните случаи са 0 от 28 спрямо 6 от 28. Резултатът по отношение на овладяването на шока е впечатляващ, но 56 пациенти не са достатъчни, за да се установи ефект върху преживяемостта, а разликата в смъртността е твърде несигурна, за да се обобщава.

Изпитванията за профилактика дават разнопосочни резултати. В проучването на Ozal и колеги при високорискови пациенти с коронарен байпас предоперативната инфузия намалява случаите на вазоплегия от 13 от 50 до 0 от 50. Maslow и колеги установяват по-краткотраен интраоперативен ефект по време на екстракорпоралното кръвообращение, докато Cho и колеги на практика не установяват предимство по отношение на хемодинамиката или нуждата от вазопресори. Профилактиката при подбрани хирургични пациенти и спешното лечение на вече настъпила вазоплегия трябва да се разглеждат като отделни твърдения с отделна доказателствена основа.

Септичен шок

Септичният шок съчетава инфекция с циркулаторна недостатъчност, която продължава след вливане на течности, затова норепинефринът се превръща в основа на лечението, а изпитванията изследват дали метиленовото синьо съкращава експозицията на катехоламини. Данните са по-последователни, отколкото при хирургичните пациенти, но все още са разнородни и се отнасят до намаляване на нуждата от вазопресори, а не до преживяемостта.

Най-голямото съвременно изпитване е рандомизираното проучване на Ibarra-Estrada и колеги от 2023 г. за ранно допълващо приложение на метиленово синьо, в което 91 възрастни, включени в анализа, получават шестчасова инфузия ежедневно за общо три дози или съответстващо плацебо, в допълнение към норепинефрин, хидрокортизон и вазопресин при наличие на показания. Медианното време до спиране на вазопресорите е 69 часа спрямо 94 часа, докато смъртността и продължителността на механичната вентилация са сходни. По-ранните изпитвания са по-малки: пилотното проучване на Kirov и колеги с 20 пациенти показва голямо намаляване на катехоламините при болус от 2 mg/kg, последван от инфузии с нарастваща доза, а Memis и колеги установяват по-високо средно артериално налягане след инфузията (85 спрямо 74 mmHg), без крайна точка за намаляване на нуждата от вазопресори. За разлика от тях, плацебо-контролирано изпитване на Dong и колеги с 72 пациенти не установява съществено предимство по отношение на норепинефрина или налягането, а едно сравнително проучване установява, че вазопресинът превъзхожда метиленовото синьо като втори вазопресор на 12 и 24 часа. Изследване за определяне на дозата, проведено от Juffermans и колеги, показва повишаване на налягането и съпротивлението с увеличаване на дозата, като при 7 mg/kg възниква опасение за нарушена спланхникова перфузия.

Таблица на изпитванията

IV означава интравенозно. NE означава норепинефрин. MAP означава средно артериално налягане. SVR означава системно съдово съпротивление. Всеки ред описва приложение в рамките на проучване, а не препоръка за лечение.

Показва ли нещо от това по-малко смъртни случаи?

Обединените анализи изглеждат по-благоприятни от отделните изпитвания, но благоприятните оценки отслабват при по-задълбочено разглеждане. Обобщен анализ от 2024 г. на шест изпитвания при септичен шок установява относителен риск за краткосрочната смъртност от 0.66, но ефектът губи статистическа значимост след изключване на изпитванията с висок риск от систематична грешка. Най-актуалният обобщен анализ, включващ само рандомизирани контролирани изпитвания — девет изпитвания и 535 пациенти — установява отношение на шансовете за смъртност до 28–30 дни от 0.73 с доверителен интервал от 0.40 до 1.36, което не е статистически значимо. Неговият последователен анализ на изпитванията изчислява, че биха били необходими 1,773 пациенти, при едва няколкостотин налични. Коректното обобщение е, че полза за преживяемостта не е доказана, а не че е опровергана.

Бележки за безопасността от болничните данни

Честите ефекти в изпитванията са синя или зелена урина и промяна в цвета на кожата, с умерено повишаване на метхемоглобина. Сериозните рискове са описани в информацията за разрешения интравенозен лекарствен продукт, а не установени чрез броя на събитията в изпитванията: серотонинов синдром при комбиниране със серотонинергични лекарства или опиоиди, противопоказание при дефицит на G6PD поради риск от хемолиза, фалшиво ниски показания на пулсовия оксиметър по време на инфузията и скоро след нея, както и хипертония като съобщавана нежелана реакция. Няколко съвременни изпитвания изключват пациенти с дефицит на G6PD или скорошна експозиция на серотонинергични лекарства, затова техните таблици без сериозни събития не измерват риска в тези групи. Тези данни трябва да се разглеждат и заедно с по-широкия преглед на клиничните приложения и оценката на безопасността; читателите, които не са запознати с дизайна на изпитванията, могат да започнат с ръководството за четене на изследвания за метиленовото синьо.

Вазоплегията и септичният шок може да заслужават отделни задълбочени прегледи, ако данните се натрупат, но настоящата литература се побира в един преглед, посветен на интензивното лечение: реален съдосвиващ ефект и намаляване на нуждата от вазопресори, най-ясно изразени при вече настъпила вазоплегия и ранен септичен шок, без доказано подобрение на преживяемостта и с ограничения за безопасност, които изключват няколко групи пациенти. Всеки, изправен пред тези състояния, вече е в интензивно отделение, а приложението на метиленово синьо в тази ситуация е решение на лекуващия екип, не домашно лечение, изведено от болничните инфузии.