Метыленавы сіні пры неўрапатыі і болю: якія станы вывучаліся?

Ці палягчае метыленавы сіні неўрапатыю і боль? Гэта гучыць як адно пытанне, але навуковая літаратура адказвае на некалькі розных. Фарбавальнік, уведзены ў міжпазваночны дыск, фарбавальнік, уведзены пад скуру вакол ануса, фарбавальнік, уведзены ў вену, і фарбавальнік для паласкання рота маюць адну назву, але выкарыстоўваюцца для праверкі розных канцэпцый з рознымі прынцыпамі дзеяння. Вынік аднаго падыходу не пераносіцца на іншыя.

Уявіце сабе чатыры канцэпцыі пад адной назвай. Першая — разбурэнне або зніжэнне адчувальнасці дробных нервовых канчаткаў, якія прарастаюць у пашкоджаны дыск. Другая — абязбольванне або зніжэнне актыўнасці скурных нерваў у месцы ін'екцыі. Трэцяя — сістэмнае ўздзеянне на нервовую сістэму праз кровазварот. Чацвёртая — пакрыццё пашкоджанай паверхні для палягчэння мясцовага болю. Калі памятаць пра гэтае адрозненне, даныя хутка становяцца зразумелымі, і выяўляецца прабел: папулярнае сцвярджэнне датычыцца трэцяй канцэпцыі ў выглядзе вадкасці, якую праглынаюць, а менавіта тут доказаў з даследаванняў на людзях найменш.

Матрыца доказаў паводле стану і шляху ўжывання

Гэтая табліца — артыкул у мініяцюры. Кожны радок звязвае стан, шлях увядзення і ўмяшанне, бо менавіта іх раз'яднанне вядзе да перабольшаных сцвярджэнняў пра палягчэнне болю.

Перш чым чытаць любы загаловак, праглядзіце слупок шляхоў увядзення. Кожны станоўчы сігнал у даследаваннях на людзях знаходзіцца ў радку мясцовага або працэдурнага ўжывання. Радкі сістэмнага ўжывання змяшчаюць адно вельмі малое пілотнае даследаванне і шэраг пустых ячэек.

Дыскагенны боль у спіне: адно ўражлівае выпрабаванне і адна няўдалая спроба паўтарэння

Гісторыя ўнутрыдыскавага ўвядзення пачынаецца з некантраляванага пілотнага даследавання 2007 года з удзелам 24 пацыентаў з болем, пацверджаным дыскаграфіяй, які не паддаваўся кансерватыўнаму лячэнню. Пасля аднаразовага ўнутрыдыскавага ўвядзення 10 mg метыленавага сіняга 21 з 24 пацыентаў паведамілі пра знікненне або значнае палягчэнне болю на працягу прыкладна 18 месяцаў назірання. Без кантрольнай групы гэты вынік мог адлюстроўваць адбор пацыентаў, натуральны ход стану або дзеянне адначасова ўведзенага лідакаіну, таму ён хутчэй стаў падставай для вывучэння эфектыўнасці, чым адказам на гэтае пытанне.

Наступным крокам стала падвойнае сляпое плацэба-кантраляванае выпрабаванне 2010 года з удзелам 72 пацыентаў, у якім параўноўвалі метыленавы сіні з лідакаінам і фізіялагічны раствор з лідакаінам. Праз 24 месяцы паведамленыя адрозненні былі велізарнымі: сярэдняе зніжэнне ацэнкі болю на 52.5 супраць 0.7 бала і задаволенасць 91.6% супраць 14.3%. У суправаджальным рэдакцыйным артыкуле адкрыта задавалася пытанне, ці не з'яўляецца гэта сродкам вылечвання болю ў спіне, што паказвае, наколькі незвычайным выглядала гэтае сцвярджэнне для спецыялістаў у той час.

Незвычайныя сцвярджэнні патрабуюць паўтарэння вынікаў, але паўторнае даследаванне іх не пацвердзіла. Пазнейшае шматцэнтравае выпрабаванне IMBI праверыла ўнутрыдыскавае ўвядзенне метыленавага сіняга ў некалькіх цэнтрах і не пацвердзіла эфект Пэнга. У меншых незалежных некантраляваных кагортах звычайна паведамлялі пра ніжэйшую або паступова меншую частату адказу на лячэнне. Сумленнае падсумаванне — супярэчлівыя даныя: адзін уражлівы поспех у адным цэнтры і няўдалая спроба паўтарэння ў некалькіх цэнтрах. Такая карціна не дае падстаў лічыць лячэнне пацверджаным і нічога не кажа пра праглынанне метыленавага сіняга, які пры гэтым ніколі не трапляе ў дыск у супастаўнай канцэнтрацыі. Наш агляд доказаў пры хранічным болю разглядае гэтую спрэчку разам з іншымі працэдурнымі ўмяшаннямі.

Перыанальная ін'екцыя: рэальныя сігналы, вузкая сфера прымянення

Унутрыскурнае ўвядзенне метыленавага сіняга пры ўстойлівым да лячэння анальным свербе мае самую працяглую гісторыю серый клінічных назіранняў: ад 1990 года да кагорт з 25, 30, 49 і 103 пацыентаў. Частата адказу выглядае высокай: часта ў большасці пацыентаў няма сімптомаў пасля адной або дзвюх ін'екцый, але ўсе гэтыя серыі некантраляваныя. Сверб, які прыводзіць пацыента да інвазіўнай працэдуры, можа змяняцца сам па сабе, а ін'екцыі таксама выклікаюць эфект чакання, таму частата палягчэння без кантрольнай групы не можа пацвердзіць эфектыўнасць.

Мацнейшыя параўнальныя доказы датычацца сумежнай сферы — пасляаперацыйнага болю. Два рандомізаваныя выпрабаванні перыанальнага ўнутрыскурнага ўвядзення метыленавага сіняга ў сувязі з гемароідэктаміяй выявілі ніжэйшыя ацэнкі болю і меншае ўжыванне дадатковых абязбольвальных сродкаў з 1 па 3 дзень у выпрабаванні з 67 пацыентамі і з 1 па 7 дзень у выпрабаванні з 97 пацыентамі. Гэта сапраўдныя доказы абязбольвання для канкрэтнай працэдуры, дозы і тыднёвага перыяду. Гэта не доказы для хранічнай неўрапатыі, а механізм, які абмяркоўваецца, — мясцовае зніжэнне адчувальнасці нерваў у вобласці раны, чаго праглынутая кропля паўтарыць не можа. Матэрыял пра тое, як метыленавы сіні дзейнічае на нервы і мітахондрыі, тлумачыць, чаму мясцовае хімічнае ўздзеянне застаецца мясцовым.

Сістэмнае ўжыванне пры неўрапатычным болю: адно вельмі малое пілотнае даследаванне

Для сцвярджэння, якое найбольш цікавіць пакупнікоў, — што сістэмнае ўжыванне метыленавага сіняга палягчае неўрапатычны боль, — увесь аб'ём кантраляваных даследаванняў на людзях, відаць, складаецца з аднаго пілотнага даследавання 2015 года з 10 пацыентамі, якія мелі хранічны неўрапатычны боль рознага паходжання, устойлівы да лячэння. Унутрывеннае ўвядзенне метыленавага сіняга ў дозе 2 mg/kg давала лепшыя ацэнкі болю, чым вельмі нізкая доза ў кантрольнай групе, у дзень лячэння і на наступны дзень, але праз некалькі дзён карысны эфект практычна знікаў. У трох пацыентаў назіралася памяншэнне механічнай аладыніі.

Дзесяць неаднародных пацыентаў і два дні палягчэння — гэта падстава для далейшых даследаванняў, а не для лячэння. Толькі адзін удзельнік меў постгерпетычную неўралгію, таму гэта таксама не выпрабаванне пры постгерпетычнай неўралгіі. Не выяўлена ніводнага выпрабавання сістэмнага ўжывання метыленавага сіняга на людзях пры дыябетычнай перыферычнай неўрапатыі, неўралгіі трайчастага нерва або комплексным рэгіянальным болевым сіндроме, якое адпавядала б крытэрыям. У даследаваннях паравертэбральнага ўвядзення пры постгерпетычнай неўралгіі, якія часам паказваюць пошукавыя сістэмы, метыленавы сіні спалучалі з мясцовым анестэтыкам каля пазваночніка, што адносіцца да працэдурнай канцэпцыі, а не да сістэмнай.

Паласканні, раны і суставы: мясцовыя доказы, якія нельга пераносіць

Астатнія сігналы з даследаванняў на людзях таксама датычацца выключна мясцовага ўжывання. Рандомізаванае выпрабаванне фазы 2 2022 года паказала, што паласканне рота метыленавым сінім у трох канцэнтрацыях да 2 дня мацней памяншала боль пры муказіце ротавай поласці, выкліканым лячэннем раку, чым звычайная дапамога. Раствор для паласкання пакрывае пашкоджаную слізістую абалонку, пасля чаго яго выплёўваюць. Спасылацца на гэта як на доказ для кропель, якія праглынаюць, — значыць блытаць мясцовае ўздзеянне з сістэмным увядзеннем дозы.

Аналагічна, нанясенне разведзенага метыленавага сіняга на тканкі ў аперацыйнай вобласці падчас паяснічнай дыскэктаміі зніжала ацэнкі болю ў спіне ў патройным сляпым выпрабаванні з 115 пацыентамі, а ў выпрабаванні ін'екцый у фасетачны сустаў паведамлялі пра ніжэйшыя ацэнкі болю і функцыянальных абмежаванняў праз 3 і 6 месяцаў. Кожны вынік звязаны з месцам увядзення. Ніводзін з іх не пераносіцца на прадукт для прыёму ўнутр.

Што паказваюць даследаванні на жывёлах і дзе механізм дзейнічае ў абодва бакі

Мадэлі неўрапатычнага болю ў пацукоў даюць механістычнае абгрунтаванне, на якое спасылаюцца найчасцей. У раннім эксперыменце 1992 года інтратэкальнае ўвядзенне метыленавага сіняга блакавала ўжо сфармаваную цеплавую гіпералгезію прыкладна на 4 гадзіны пасля перавязвання сядалішчнага нерва, што ўзгадняецца з удзелам спінальнага сігнальнага шляху ад аксіду азоту да cGMP. Пазнейшыя даследаванні хранічнага сціскальнага пашкоджання выявілі, што метыленавы сіні сам па сабе меў антынацыцэптыўнае дзеянне і мог блакаваць узмацненне гіпералгезіі пад уздзеяннем сілдэнафілу, зноў паказваючы на ўдзел сігнальнага шляху аксіду азоту. Даследаванне 2021 года дадало другі механізм — непасрэднае падаўленне нервовых імпульсаў, падобнае да ўздзеяння на натрыевыя каналы, з больш працяглым падаўленнем, чым у лідакаіну, у даследаваным прэпараце тканкі.

Варта захаваць адзін нюанс, бо прадаўцы яго прапускаюць. Даклінічная літаратура пра аксід азоту не заўсёды пацвярджае роўнасць «метыленавы сіні = абязбольванне». У некаторых мадэлях сам сігнальны шлях аксіду азоту апасродкуе палягчэнне болю, а метыленавы сіні блакуе гэтае палягчэнне. Пры эксперыментальнай дыябетычнай неўрапатыі метыленавы сіні блакаваў антынацыцэпцыю, звязаную з сілдэнафілам, і сам па сабе ўзмацняў гіпералгезію. Эфекты механізму залежаць ад мадэлі і сігнальнага шляху, што з'яўляецца яшчэ адной прычынай не разглядаць вынікі на жывёлах як парады па дазаванні.

Што не вывучалася і дзе праходзіць мяжа бяспекі

Не выяўлена ніводнага рандомізаванага выпрабавання або надзейнай серыі клінічных назіранняў прыёму метыленавага сіняга ўнутр з праглынаннем пры хранічным неўрапатычным болю, дыябетычнай неўрапатыі, неўралгіі трайчастага нерва, комплексным рэгіянальным болевым сіндроме або постгерпетычнай неўралгіі. Адзінае непасрэднае выпрабаванне сістэмнага ўжывання пры неўрапатычным болю — пілотнае даследаванне ўнутрывеннага ўвядзення з 10 пацыентамі і сігналам эфекту на 1–2 дні. Вынікі ўнутрыдыскавага, унутрыскурнага, унутрысустаўнага, паравертэбральнага ўвядзення і паласканняў нельга фармакалагічна экстрапаляваць на рознічныя кроплі: канцэнтрацыя ў мішэні адрозніваецца на парадкі, і няма ніякага працэдурнага ўвядзення ў патрэбнае месца.

Блытаніна са шляхамі ўвядзення таксама нясе папярэджанне пра бяспеку. Розныя прасторы ў вобласці пазваночніка не ўзаемазамяняльныя: унутрыдыскавае, паравертэбральнае, эпідуральнае і інтратэкальнае ўздзеянне адрозніваюцца фармакалагічна і таксікалагічна, а сур'ёзная нейратаксічнасць пасля інтратэкальнага ўвядзення метыленавага сіняга стала прычынай выразнага папярэджання пра небяспеку. Акрамя таго, метыленавы сіні ўзаемадзейнічае з сератанергічнымі лекамі і проціпаказаны пры дэфіцыце G6PD, таму любому пацыенту з болем, які разглядае яго ўжыванне, спачатку трэба азнаёміцца з аглядам пабочных эфектаў і супрацьпаказанняў і пагаварыць з лекарам, выкарыстоўваючы гэтыя пытанні пра метыленавы сіні.

Як карыстацца гэтымі доказамі

Кожны, хто ацэньвае метыленавы сіні для палягчэння болю, павінен задаць тры пытанні да кожнай спасылкі на даследаванне. Які менавіта стан, бо аднаўленне пасля гемароідэктаміі — не дыябетычная неўрапатыя. Які менавіта шлях увядзення, бо ўвядзенне ў дыск або скуру — не праглынутая доза. І які паказчык ацэньваўся і за які перыяд, бо некалькі дзён палягчэння пасля працэдуры — не месяцы кантролю неўрапатыі.

Паводле наяўных доказаў, сігналы абязбольвальнага дзеяння метыленавага сіняга ў людзей абмяжоўваюцца мясцовым або працэдурным увядзеннем, прычым эфектыўнасць пры розных паказаннях непаслядоўная. Доказы сістэмнага дзеяння абмяжоўваюцца адным вельмі малым пілотным даследаваннем унутрывеннага ўвядзення, а клінічных доказаў на карысць прыёму рознічнага метыленавага сіняга ўнутр пры неўрапатычным або хранічным болю няма.