Метыленавы сіні пры MCAS і непераноснасці гістаміну: доказы

Метыленавы сіні не з'яўляецца прызнаным сродкам лячэння сіндрому актывацыі тучных клетак (MCAS) або непераноснасці гістаміну. У літаратуры, знойдзенай для гэтага артыкула, не было кантраляваных даследаванняў з удзелам пацыентаў, якія дэманстравалі б устойлівую карысць пры любым з гэтых станаў. Даступныя вынікі ўключаюць лабараторныя эксперыменты і апісанне перыаперацыйнага клінічнага выпадку, якія адказваюць на больш вузкія пытанні.

Гэтае адрозненне важнае, бо «памяншае запаленне», «стабілізуе тучныя клеткі» і «выводзіць гістамін» апісваюць розныя эфекты. Доказы аднаго нельга проста пераносіць на іншыя.

Тры тэрміны, якія варта размяжоўваць

MCAS датычыцца паўторных сістэмных эпізодаў вызвалення медыятараў тучнымі клеткамі. Гістамін — адзін з медыятараў, але тучныя клеткі таксама выпрацоўваюць іншыя сігнальныя рэчывы. Амерыканская акадэмія алергіі, астмы і імуналогіі тлумачыць дыягнастычную ацэнку MCAS праз спалучэнне характэрных прыступаў, павышэння ўзроўню адпаведных медыятараў падчас сімптомаў у параўнанні з зыходным узроўнем і рэакцыі на лячэнне, накіраванае на гэтыя медыятары. Аднаго набору сімптомаў недастаткова для ўстанаўлення дыягназу.

Неадкладная IgE-апасродкаваная алергія прадугледжвае імунны адказ на пэўны алерген. Звязванне алергену з IgE на тучных клетках можа выклікаць вызваленне медыятараў. Гэты вядомы механізм алергіі можа задзейнічаць тучныя клеткі, але гэта не азначае, што кожны чалавек з алергіяй мае ідыяпатычны MCAS. Паняцце «алергія» таксама ахоплівае механізмы па-за межамі гэтага неадкладнага шляху.

Непераноснасць гістаміну — тэрмін, які звычайна выкарыстоўваюць для меркаваных неспрыяльных рэакцый на гістамін у ежы. Яна не тоесная харчовай алергіі або MCAS. Рэкамендацыі некалькіх прафесійных таварыстваў 2021 года адносна гістаміну, які паступае з ежай, апісваюць абмежаваныя і супярэчлівыя доказы сувязі паміж яго спажываннем і ўзнаўляльнымі сімптомамі і папярэджваюць, што вымярэнне дыямінаксідазы ў сыроватцы не дазваляе ўстанавіць дыягназ. Гэты тэрмін выражае прапанаванае тлумачэнне сімптомаў; сама па сабе рэакцыя на ежу не даказвае недастатковага расшчаплення гістаміну.

Што насамрэч вымяралі ў эксперыментах з тучнымі клеткамі

Непасрэдныя эксперыментальныя вынікі не пацвярджаюць простае тлумачэнне, паводле якога метыленавы сіні надзейна прадухіляе вызваленне медыятараў тучнымі клеткамі.

У даследаванні мікрацыркуляцыі ў пацукоў, праведзеным Кімурай і калегамі ў 1999 годзе, даследчыкі назіралі за тучнымі клеткамі побач з дробнымі венамі брыжэйкі з дапамогай прыжыццёвай мікраскапіі. Мясцовае прымяненне метыленавага сіняга шляхам суперфузіі пры канцэнтрацыі 50 micromolar выклікала дэгрануляцыю. Лейкацыты таксама мацней прыліпалі да ўнутранай паверхні сасуда і павольней перакочваліся ўздоўж яе. Папярэдняе ўвядзенне кетатыфену прыгнятала дэгрануляцыйную рэакцыю. Гэта была эксперыментальная мадэль на жывёле для вывучэння сігнальных працэсаў, звязаных з аксідам азоту, а не пероральнае лячэнне людзей з MCAS.

У даследаванні базофілаў чалавека і перытанеальных тучных клетак пацукоў 2001 года непасрэдна вымяралі вызваленне гістаміну. У выпрабаваных умовах метыленавы сіні не змяняў базальнае або імуналагічна стымуляванае вызваленне з базофілаў чалавека. Базофілы — роднасныя імунныя клеткі, але яны не ўзаемазаменныя з тканкавымі тучнымі клеткамі.

Іншы эксперымент з выкарыстаннем клетачнай лініі пацукоў RBL-2H3 не выявіў уплыву метыленавага сіняга на базальнае або выкліканае L-аргінінам вызваленне гістаміну. Клетачная лінія, ізаляваныя клеткі і тучныя клеткі ў жывой мікрасасудзістай мадэлі адрозніваюцца сігналамі навакольнага асяроддзя і эксперыментальнымі ўздзеяннямі. Ні адсутнасць эфекту, ні дэгрануляцыя ў гэтых мадэлях не дазваляюць прадказаць усе рэакцыі ў чалавека. У сукупнасці гэтыя вынікі ўскладняюць абгрунтаванне безумоўнага сцвярджэння пра «стабілізатар тучных клетак».

Агульныя паказчыкі запалення яшчэ далейшыя ад клінічнага пытання. Змена ўзроўню цытакіну або сігнальнага бялку не пацвярджае памяншэння дэгрануляцыі тучных клетак, калі саму дэгрануляцыю не вымяралі. Нават даказанае памяншэнне вызвалення медыятараў усё адно патрабавала б доказаў у пацыентаў, каб пацвердзіць меншую колькасць прыступаў або лепшае паўсядзённае функцыянаванне. Тут таксама мае значэнне адрозненне паміж сігналамі запалення і вынікамі для здароўя.

Выпадак у бальніцы адказвае на іншае пытанне

Апісанне клінічнага выпадку лёгачнай эмбалэктаміі 2017 года датычыцца пацыента з магчымым парушэннем тучных клетак, у якога пасля аперацыі развіўся вазадылатацыйны шок. Пацыент атрымаў антаганісты H1 і H2, стэроіды і метыленавы сіні, пасля чаго гемадынаміка палепшылася.

Гэта клінічнае назіранне, але вынікам было аднаўленне кровазвароту ў складанай хірургічнай сітуацыі. Ужываліся некалькі метадаў лячэння, групы параўнання не было, а дыягназ заставаўся нявызначаным. Гэтае апісанне не дазваляе вылучыць уклад метыленавага сіняга, паказаць, што ён спыніў вызваленне медыятараў, або ўстанавіць, што паўторнае прымяненне паляпшае хранічныя рэакцыі на ежу. Паляпшэнне наступстваў эпізоду для артэрыяльнага ціску і прадухіленне самога эпізоду — асобныя мэты лячэння.

Параўнанне станаў і канчатковых паказчыкаў

Выкарыстоўвайце гэтае параўнанне, каб вызначыць, што насамрэч спатрэбілася б для пацвярджэння меркаванай карысці. Прыведзеныя ніжэй патрабаванні да доказаў — аўтарскае абагульненне апісаных вышэй дыягнастычных і эксперыментальных адрозненняў, а не валідзіраваны дыягнастычны інструмент.

Меркаваны эфект	Адпаведны стан або працэс	Доказы, якія маглі б яго пацвердзіць	Што засталося б недаказаным
Прадухіляе актывацыю тучных клетак	Вызваленне медыятараў тучнымі клеткамі ў вызначанай мадэлі	Кантраляваныя вымярэнні дэгрануляцыі і адпаведных медыятараў з кантролем жыццяздольнасці клетак	Карысць для людзей з пацверджаным MCAS
Дазваляе кантраляваць MCAS	Клінічна ахарактарызаваныя паўторныя сістэмныя эпізоды	Кантраляваныя вынікі ў пацыентаў, такія як частата і цяжкасць эпізодаў, функцыянаванне і неспрыяльныя эфекты, з належнай ацэнкай медыятараў	Тое, што карысць абумоўленая хутчэйшым расшчапленнем гістаміну
Паляпшае рэакцыі на гістамін у ежы	Узнаўляльныя сімптомы, звязаныя з гістамінам, які паступае з ежай, пасля ацэнкі іншых тлумачэнняў	Сляпое параўнанне сімптомаў пад наглядам у стандартызаваных умовах	Дэфіцыт DAO як асноўная прычына або карысць пры IgE-апасродкаванай алергіі
Паскарае вывядзенне гістаміну	Метабалізм гістаміну	Валідзіраваныя вымярэнні перапрацоўкі і вывядзення гістаміну пры кантраляваным уздзеянні з доказамі, спецыфічнымі для адпаведных ферментаў	Меншая колькасць сімптомаў або прыступаў, звязаных з тучнымі клеткамі
Паляпшае стан пры шоку або агульным запаленні	Недастатковасць кровазвароту або пэўны шлях запалення	Гемадынамічныя вынікі або фактычны канчатковы паказчык запалення з належным параўнаннем	Прадухіленне алергіі, эпізодаў MCAS або харчовай непераноснасці

Расшчапленне гістаміну — не інгібіраванне MAO

Гістамін мае два асноўныя метабалічныя шляхі з удзелам дыямінаксідазы (DAO) і гістамін-N-метылтрансферазы (HNMT). Гэта іншыя ферменты, чым монаамінаксідаза A (MAO-A). Ілюстрацыя на вокладцы аддзяляе вызваленне медыятараў ад гэтых шляхоў расшчаплення; пазнакі ферментаў на ёй абазначаюць шляхі, а не прадукты, якія ўтвараюцца з гістаміну.

Рамсэй і калегі прадэманстравалі інгібіраванне MAO-A метыленавым сінім — вынік, які мае значэнне для сератанінавай таксічнасці. Інгібіраванне MAO-A не з'яўляецца доказам павышэння актыўнасці DAO або HNMT і не дэманструе хутчэйшага вывядзення гістаміну. Падабенства назваў ферментаў не пацвярджае агульнага тэрапеўтычнага эфекту.

Ёсць і яшчэ адно даследчае адрозненне, якое лёгка не заўважыць. У даследаванні метаду вызначэння DAO 2020 года з удзелам 22 пацыентаў і 22 удзельнікаў кантрольнай групы метыленавы сіні ўтвараўся як афарбаваны прадукт лабараторнай рэакцыі, выкарыстанай для ацэнкі актыўнасці ферменту. Удзельнікаў не лячылі метыленавым сінім. Таму наяўнасць абодвух тэрмінаў у навуковай працы не абавязкова азначае, што яна датычыцца даследавання лячэння.

Чаму змены сімптомаў не могуць пацвердзіць механізм

У абмеркаванні на форуме, якое стала падставай для гэтага пытання, ёсць паведамленні пра паляпшэнне стрававання і змяншэнне неадкладных пазываў да мачавыпускання пасля прымянення метыленавага сіняга. Гэтыя паведамленні апісваюць суб'ектыўна ўспрынятыя змены. Яны не вымяраюць канцэнтрацыю гістаміну, не пацвярджаюць MCAS і не дэманструюць, што тканка мачавога пузыра стала ўстойлівай да гістаміну.

Сімптомы могуць вагацца пры зменах рацыёну, спажывання кафеіну, гідратацыі, лекаў і іншых уздзеянняў. Назіранне можа быць дакладным, нават калі прапанаванае яго тлумачэнне няправільнае. Неадкладныя пазывы да мачавыпускання таксама патрабуюць асобнай ацэнкі: сімптомы з боку мачавога пузыра і пацверджаная інфекцыя мачавых шляхоў — розныя з'явы. Само па сабе палягчэнне сімптомаў не дазваляе вызначыць ні інфекцыю, ні актыўнасць тучных клетак як прычыну.

Гіперадчувальнасць застаецца важным пытаннем

Сам метыленавы сіні можа выклікаць гіперадчувальнасць. Інструкцыя па прызначэнні PROVAYBLUE для ўнутрывеннага ўвядзення апісвае анафілаксію і вызначае прымяненне як супрацьпаказанае пасля цяжкай гіперадчувальнасці да прэпарату класа метыленавага сіняга. Яна таксама папярэджвае пра сератанінавы сіндром пры сумесным прымяненні з лекамі, якія ўзаемадзейнічаюць з ім, і вызначае прымяненне як супрацьпаказанае пры дэфіцыце G6PD. Гэтая інструкцыя ўстанаўлівае важныя небяспекі, але не дае колькаснай ацэнкі кожнай рызыкі для недаследаванага пероральнага прадукту.

Доказы не абгрунтоўваюць замену прызначаных антыгістамінных прэпаратаў або іншай прызнанай медыцынскай дапамогі метыленавым сінім. Цяжкасці з дыханнем, ацёк горла або калапс патрабуюць неадкладнай медыцынскай дапамогі, а не эксперыменту з фарбавальнікам. Для запланаванага абмеркавання з лекарам падрыхтуйце дакладнае сцвярджэнне, прадукт, спіс лекаў, якія прымаеце цяпер, і гісторыю сімптомаў, выкарыстоўваючы гэтыя пытанні пра метыленавы сіні. Практычнае пытанне — на які дыягназ і вынік накіравана прапанаванае лячэнне і ці існуюць доказы менавіта для такога прымянення.