Метыленавы сіні і малярыя: гісторыя і даныя выпрабаванняў

У 1891 годзе двух пацыентаў з малярыяй лячылі сінім фарбавальнікам для тканін. Паўль Гутман і Паўль Эрліх заўважылі, што метыленавы сіні выбарачна афарбоўвае малярыйных паразітаў, і выказалі меркаванне: калі фарбавальнік дастаткова выбарачны, каб выявіць паразіта, ён можа быць дастаткова выбарачным, каб пашкодзіць яго. Абодва пацыенты паправіліся. Гэты эксперымент зрабіў метыленавы сіні першым сінтэтычным супрацьмалярыйным сродкам — за дзесяцігоддзі да з’яўлення хларакіну.

Пасля гэтага на працягу большай часткі дваццатага стагоддзя фарбавальнік губляў пазіцыі. Сінтэтычныя сродкі з лепшай пераноснасцю выцеснілі яго, і ў сучасную эпоху ён захаваўся пераважна як лабараторны рэагент, дыягнастычны фарбавальнік і сродак неадкладнай дапамогі пры іншым захворванні крыві. Таму яго вяртанне ў даследаванні малярыі ў Буркіна-Фасо і Малі не было настальгіяй. Даследчыкі мелі канкрэтную гіпотэзу: тыя самыя акісляльна-аднаўленчыя ўласцівасці, якія дазваляюць рэчыву працаваць як фарбавальнік, могуць перашкаджаць уласным акісляльна-аднаўленчым ахоўным механізмам паразіта, а яго ўздзеянне на стадыю паразіта, адказную за перадачу інфекцыі, можа рабіць тое, з чым стандартныя прэпараты спраўляюцца дрэнна. Каб праверыць гэтую гіпотэзу, трэба было кожны раз указваць камбінацыю, від і канчатковую кропку даследавання, бо змяненне любога з гэтых элементаў змяняе выснову.

Шырэйшае размежаванне паміж дазволенымі лекавымі сродкамі і даследчым прымяненнем апісана ў артыкуле метыленавы сіні ў медыцыне. Прымяненне пры малярыі застаецца даследчым: рэчыва біялагічна актыўнае, выпрабавана ў камбінацыях, але не з’яўляецца стандартным лячэннем паводле клінічных рэкамендацый.

Чаму фарбавальнік Эрліха працаваў і чаму ад яго адмовіліся

Раннія звесткі — паказальны прыклад таго, як трэба чытаць доказы, атрыманыя да сучаснай эпохі даследаванняў. Агляд 1904 года, які ахопліваў 425 апісаных выпадкаў, ацэньваў частату адказу прыкладна ў 85 працэнтаў, але гэтыя выпадкі папярэднічалі рандомізацыі, стандартызаваным канчатковым кропкам, пацвярджэнню віду паразіта і нагляду за ўстойлівасцю. Яны сведчаць, што злучэнне мела супрацьмалярыйную актыўнасць, вартую далейшага вывучэння, але не даюць паказчыка вылечвання, параўнальнага з сучасным выпрабаваннем.

Адмова была абумоўлена практычнымі меркаваннямі, а не абвяржэннем актыўнасці. Метыленавы сіні робіць мачу сіняй або зялёнай, афарбоўвае тканкі арганізма і ў дозах, якія тады выкарыстоўваліся, выклікае страўнікава-кішачныя і мачавыя скаргі, у тым ліку ваніты і балючае мачавыпусканне. Новыя прэпараты ліквідавалі паразітаў, не афарбоўваючы пацыента. Гістарычны агляд шляху ад метыленавага сіняга да хларакіну апісвае гэтае выцясненне, а агляд супрацьмалярыйных сродкаў фенатыязініевага шэрагу збірае прапанаваныя механізмы дзеяння, якія падтрымлівалі цікавасць даследчыкаў пасля заняпаду клінічнага выкарыстання.

З пункту гледжання механізму дзеяння фарбавальнік лепш апісваць як акісляльна-аднаўленча актыўны сродак, а не як сродак з адной мішэнню. У прабірцы ён інгібіруе глутатыёнрэдуктазу паразіта і адначасова ўдзельнічае ў цыклічным пераносе электронаў, расходуючы патрэбную паразіту аднаўленчую здольнасць і ствараючы акісляльны стрэс; таксама прапаноўваўся механізм парушэння дэтаксікацыі гему. Які з гэтых механізмаў пераважае ў арганізме пацыента, застаецца незразумелым. Важнае наступства звязана не з дакладнай мішэнню, а са спецыфічнасцю да стадыі: метыленавы сіні незвычайна актыўны супраць гаметацытаў — палавой стадыі, якую камар павінен паглынуць, каб перадача працягвалася. Стандартныя камбінацыі на аснове артэмізініну ліквідуюць бясполых паразітаў, якія выклікаюць хваробу ў пацыента, але могуць пакідаць спелыя гаметацыты. Прэпарат, які скарачае працягласць носьбіцтва гаметацытаў або пазбаўляе іх здольнасці заражаць, уздзейнічае на саму перадачу інфекцыі.

Што правяралі сучасныя выпрабаванні

Кожны сучасны вынік ніжэй атрыманы для камбінацыі. Доза, прэпарат-партнёр, від і канчатковая кропка — неад’емныя часткі выніку.

Выпрабаванне і папуляцыя	Схема	Канчатковая кропка і вынік	Абмежаванне
Буркіна-Фасо 2005, 226 дзяцей ад 6 да 59 месяцаў, малярыя, выкліканая falciparum	Хларакін плюс метыленавы сіні ў дозе 4 mg/kg/day на працягу 3 дзён у параўнанні з адным хларакінам	Адэкватны адказ на 14-ы дзень — каля 56 супраць 46 працэнтаў; відавочнай перавагі няма	Нізкая доза фарбавальніка на фоне ўстойлівасці да хларакіну; малаінфарматыўная праверка сучаснай схемы
Zoungrana 2008, фаза 2, 180 дзяцей ад 6 да 10 гадоў, малярыя, выкліканая falciparum	Метыленавы сіні плюс артэсунат, плюс амадыяхін або стандартная камбінацыя артэсунат-амадыяхін; фарбавальнік у дозе 20 mg/kg/day на працягу 3 дзён	Скарэктаваная частата вылечвання на 28-ы дзень — 62, 95 і 82 працэнты адпаведна; найхутчэйшае ачышчэнне ад паразітаў з камбінацыяй з артэсунатам; абедзве групы з фарбавальнікам мелі меншае носьбіцтва гаметацытаў на 3, 7 і 14-ы дні	Адкрытае даследаванне з невялікімі групамі; нізкая частата вылечвання ў камбінацыі з артэсунатам паказвае, што вынік вызначае прэпарат-партнёр
Coulibaly 2015, фаза IIb, 193 дзіцяці ў выбарцы для ацэнкі эфектыўнасці, малярыя, выкліканая falciparum	Артэсунат-амадыяхін плюс фарбавальнік у дозе 15 mg/kg/day на працягу 3 дзён у параўнанні з той жа камбінацыяй без фарбавальніка	Гаметацыты паводле мікраскапіі на 7-ы дзень — 1.2 супраць 8.9 працэнта; ачышчэнне ад бясполых паразітаў крыху хутчэйшае; скарэктаваная частата вылечвання падобная — прыкладна 80 супраць 85 працэнтаў	Галоўнай перавагай была меншая распаўсюджанасць гаметацытаў, а не вылечванне; з фарбавальнікам было больш ваніт і часова ніжэйшы гемаглабін
Малі 2018, фаза 2, 80 удзельнікаў мужчынскага полу з нармальнай актыўнасцю G6PD і бессімптомнай інфекцыяй falciparum з гаметацытамі ў крыві	Дыгідраартэмізінін-піперахін плюс фарбавальнік у дозе 15 mg/kg/day на працягу 3 дзён у параўнанні з супрацьмалярыйным сродкам без фарбавальніка	Сярод удзельнікаў, здольных заражаць камароў на пачатку даследавання, медыяннае зніжэнне здольнасці заражаць камароў на 2-і дзень — 100 працэнтаў з фарбавальнікам супраць практычна адсутнага зніжэння без яго; эфект захоўваўся на 7-ы дзень	У асноўным параўнанні толькі 11 здольных заражаць удзельнікаў атрымлівалі фарбавальнік; толькі ўдзельнікі мужчынскага полу, толькі з нармальнай актыўнасцю G6PD, бессімптомныя носьбіты; канчатковая кропка перадачы, а не выпрабаванне вылечвання
Буркіна-Фасо 2019, 100 дзяцей, малярыя, выкліканая falciparum	Артэсунат-амадыяхін плюс фарбавальнік у параўнанні з гэтай камбінацыяй плюс аднаразовая доза прымахіну	Скарэктаваная частата вылечвання — каля 96 працэнтаў у абедзвюх групах; ачышчэнне ад паразітаў да 1-га дня хутчэйшае з фарбавальнікам; гаметацыты на 2-і дзень — 4 супраць 31 працэнта, хоць прымахін давалі толькі на 2-і дзень	Невялікае адкрытае даследаванне; час увядзення робіць раннія параўнанні гаметацытаў несіметрычнымі; асноўная ўвага была на гематалагічнай бяспецы

Ва ўсіх гэтых даследаваннях захоўваюцца дзве заканамернасці. Па-першае, фарбавальнік сапраўды актыўны супраць Plasmodium falciparum, але сам па сабе ліквідуе паразітаў занадта павольна і дапускае рэкрудэсцэнцыю; невялікае даследаванне сярод дарослых прыйшло да высновы, што яго трэба спалучаць з хуткадзейным прэпаратам-партнёрам. Па-другое, яго найбольш узнаўляльная дадатковая карысць у параўнанні з правільна падабранай сучаснай камбінацыяй датычыцца канчатковых кропак, звязаных з гаметацытамі і перадачай, а не вялікага прыросту звычайнай частаты вылечвання. Даследаванне ў Малі з непасрэдным кармленнем камароў праз мембрану найбольш выразна дэманструе другую выснову, бо верагоднасць заражэння камароў, якія сілкаваліся крывёй удзельнікаў, рэзка знізілася.

Межы паміж відамі важныя не менш за межы паміж камбінацыямі. Практычна ўсе пераканаўчыя сучасныя клінічныя доказы датычацца малярыі, выкліканай falciparum. Для малярыі, выкліканай vivax, клінічныя звесткі складаюцца з гістарычных назіранняў і сучасных даследаванняў у прабірцы і з кармленнем камароў, у тым ліку адчувальнасці ізалятаў з Тайланда і М’янмы да фарбавальніка ў нізкіх нанамалярных канцэнтрацыях і моцнага блакавання перадачы ў даследаванні з кармленнем 2024 года. Нічога з гэтага не пацвярджае клінічнага вылечвання крывяных стадый vivax і не датычыцца гіпназаітаў у печані, якія выклікаюць рэцыдывы vivax і патрабуюць асобных рашэнняў аб лячэнні з улікам віду. Перанос выніку аб перадачы falciparum на сцвярджэнне пра ўсіх паразітаў паўтарае найстарэйшую памылку ў гэтай літаратуры. Менавіта таму бібліятэка даследаванняў змяшчае вынікі выпрабаванняў на людзях і эксперыментальныя вынікі ў асобных слупках.

Бяспека неаддзельная ад схемы

Тры рызыкі патрабуюць выразнага разгляду, бо яны вызначаюць, каму нельга эксперыментаваць.

Дэфіцыт глюкоза-6-фасфатдэгідрагеназы стварае рызыку гемолізу. Аб’яднаны аналіз чатырох педыятрычных даследаванняў у Буркіна-Фасо, якія ахоплівалі 1,005 дзяцей, выявіў некалькі большае зніжэнне гемаглабіну пры ўздзеянні фарбавальніка ва ўдзельнікаў з поўным дэфіцытам, а таксама два эпізоды гемолізу ў дзяцей з дэфіцытам або гетэразіготных дзяцей, якія атрымлівалі фарбавальнік. Інструкцыя да ін’екцыйнага метыленавага сіняга ў Злучаных Штатах супрацьпаказвае яго выкарыстанне пры дэфіцыце G6PD, бо магчымы цяжкі гемоліз. Пероральныя схемы пры малярыі адрозніваюцца ад нутравеннай дозы для неадкладнай дапамогі, таму інструкцыю нельга колькасна пераўтварыць у абмежаванне дозы пры малярыі, але біялагічная накіраванасць рызыкі тая самая. Любое сур’ёзнае прымяненне павінна ўключаць скрынінг і медыцынскі нагляд.

Побач з гэтым трэба разглядаць серотанінергічныя ўзаемадзеянні. Пры сістэмным прымяненні метыленавы сіні інгібіруе монаамінаксідазу і можа справакаваць серотанінавы сіндром пры спалучэнні з селектыўнымі інгібітарамі зваротнага захопу серотаніну, інгібітарамі зваротнага захопу серотаніну і норадрэналіну, інгібітарамі монаамінаксідазы, а таксама некаторымі апіоідамі і лекамі ад кашлю; паведамлялася пра смяротныя выпадкі. Узаемадзеянне, супрацьпаказанні і маніторынг падрабязна апісаны ў артыкуле пабочныя эфекты, супрацьпаказанні і бяспека.

Пераноснасць — менш відавочная перашкода. Сіне-зялёная мача чаканая і бяскрыўдная, але дастаткова прыкметная, каб зніжаць прымальнасць лячэння яшчэ з 1890-х гадоў. Ваніты залежаць ад дозы і лекавай формы і прыводзілі да выбывання з педыятрычных выпрабаванняў; у адным з пазнейшых параўнанняў яны ўзнікалі ў 40 працэнтаў тых, хто атрымліваў фарбавальнік, супраць 14 працэнтаў з прымахінам. Калі дзіця ванітуе прынятым прэпаратам, для гэтага дзіцяці яго эфектыўнасць існуе толькі на паперы.

Чаму гэтыя доказы не абгрунтоўваюць самалячэнне

Сучасныя рэкамендацыі па малярыі патрабуюць пацвярджэння наяўнасці паразіта і выбару лячэння паводле віду, цяжкасці, геаграфіі ўстойлівасці, узросту і масы цела, цяжарнасці і статусу G6PD; стандартам пры захворванні, выкліканым falciparum, з’яўляюцца камбінацыі на аснове артэмізініну. Нішто ў літаратуры пра фарбавальнік не замяняе гэты алгарытм прыняцця рашэнняў. Монатэрапія занадта павольная, выбар прэпарата-партнёра вызначае вылечванне, гіпназаіты vivax патрабуюць асобнага лячэння, статус G6PD абмяжоўвае прымяненне, а адначасовы прыём серотанінергічных лекаў стварае небяспечнае ўзаемадзеянне. Няправільнае лячэнне можа пакінуць інфекцыю falciparum, здольную да рэкрудэсцэнцыі, не ўлічыць рэцыдыў vivax, справакаваць гемоліз і стварыць слабы лекавы ціск, які спрыяе ўстойлівасці.

Сумленнае падсумаванне больш стрыманае, чым хацелася б і прыхільнікам, і тым, хто адмаўляе каштоўнасць гэтага сродку. Фарбавальнік дзевятнаццатага стагоддзя мае рэальную фармакалагічную актыўнасць у дваццаць першым стагоддзі, а яго найбольш выразны сучасны ўклад — блакаванне перадачы falciparum пры даданні да належнай камбінацыі пад наглядам у межах выпрабавання. Гэта выснова пра перапыненне распаўсюджвання ў даследаваных папуляцыях, а не інструкцыя для самалячэння.