Метыленавы сіні і дэфіцыт G6PD: чаму рызыка мае значэнне

Метыленавы сіні супрацьпаказаны людзям з дэфіцытам глюкоза-6-фасфатдэгідрагеназы, які звычайна скарочана называюць дэфіцытам G6PD. У інструкцыі па прызначэнні PROVAYBLUE прычынай названа гемалітычная анемія. Гэта азначае, што эрытрацыты могуць разбурацца хутчэй, чым арганізм іх замяняе. Той жа дэфіцыт можа таксама перашкаджаць прэпарату дзейнічаць належным чынам пры метгемаглабінеміі.

Гэтыя праблемы звязаныя паміж сабой. Метыленаваму сіняму патрэбны запас аднаўленчай здольнасці ўнутры эрытрацыта. G6PD дапамагае падтрымліваць гэты запас, які клетцы таксама неабходны для абароны ад акісляльнага пашкоджання. Чысціня прадукту не ліквідуе дэфіцыт ферменту ў чалавека, які яго атрымлівае.

Што робіць G6PD у эрытрацыце

G6PD — гэта фермент пентозафасфатнага шляху, аднаго са шляхоў перапрацоўкі глюкозы. Адным з прадуктаў гэтага шляху з'яўляецца NADPH — малекула, якая аддае электроны для іншых рэакцый. Гэтыя электроны дазваляюць некалькім ахоўным працэсам працягваць працаваць.

У рэкамендацыях CPIC адносна лекаў і генатыпу G6PD тлумачыцца, чаму гэта асабліва важна для эрытрацытаў: даступнай для іх крыніцай NADPH з'яўляецца пентозафасфатны шлях. G6PD і іншы фермент, 6-фасфаглюканатдэгідрагеназа, утвараюць NADPH у межах гэтага шляху. Зніжаная актыўнасць G6PD абмяжоўвае здольнасць клеткі рэагаваць на ўзмацненне акісляльнага стрэсу.

Адзін з ахоўных працэсаў, у якіх выкарыстоўваецца NADPH, — гэта аднаўленне глутатыёну. Глутатыёнрэдуктаза выкарыстоўвае NADPH для аднаўлення запасу адноўленага глутатыёну, які дапамагае глутатыёнпераксідазе выдаляць пераксіды. У апісанні шляху ў эрытрацытах ад PharmGKB паказана сувязь паміж гэтымі рэакцыямі. Без дастатковай аднаўленчай здольнасці акісляльнікі могуць пашкоджваць гемаглабін і клетку, у якой ён знаходзіцца.

Такім чынам, дэфіцыт G6PD датычыцца здольнасці вытрымліваць нагрузку. Ён не азначае, што ў кожнага чалавека з гэтым дэфіцытам пастаянна ёсць анемія або што ён штодня адчувае сябе хворым.

Чаму метыленавы сіні залежыць ад таго ж запасу

Звычайна гемаглабін змяшчае жалеза ў двухвалентным стане, Fe²⁺. Акісленне пераводзіць яго ў трохвалентны стан, Fe³⁺, утвараючы метгемаглабін. Такое змененае жалеза не можа нармальна звязваць кісларод. Калі яго назапашваецца занадта шмат, дастаўка кіслароду парушаецца.

Метыленавы сіні можа дапамагчы павярнуць гэтую змену назад, але важны прамежкавы этап. Унутры клеткі NADPH-залежнае аднаўленне ператварае метыленавы сіні ў лейкаметыленавы сіні. Затым лейкаметыленавы сіні аднаўляе метгемаглабін, вяртаючы яго да функцыянальнай формы гемаглабіну. Гэтая паслядоўнасць апісана ў раздзеле пра механізм дзеяння ў інструкцыі да прэпарату.

Існуе таксама асобны нармальны шлях падтрымання клеткавых функцый: NADH-залежная цытахром-b5-рэдуктаза забяспечвае большую частку пастаяннага аднаўлення метгемаглабіну. NADH і NADPH — розныя малекулы. Дэфіцыт G6PD не проста выключае ўсе шляхі падтрымання гемаглабіну. Праблема становіцца асабліва важнай, калі ўздзеянне акісляльніка павялічвае патрэбу ў аднаўленні і ўводзіцца метыленавы сіні. Наш дапаможнік пра метыленавы сіні пры метгемаглабінеміі тлумачыць клінічны кантэкст.

Два наступствы недахопу NADPH

Малюнак 1. Спрошчаная схема залежнасцей. Стрэлкі, якія злучаюць блокі шляхоў, паказваюць падтрымку працэсу; яны не з'яўляюцца поўным наборам хімічных рэакцый. У галіне, звязанай з прэпаратам, лейкаметыленавы сіні забяспечвае аднаўленчую здольнасць для ператварэння Fe³⁺ у Fe²⁺. Сам метыленавы сіні можа ўзмацняць акісляльны стрэс. Гэтая канцэптуальная ілюстрацыя аб'ядноўвае звесткі з інструкцыі па прызначэнні і апісання шляху PharmGKB, на якое дадзена спасылка.

У рэкамендацыях EHA і EuroBloodNet пры дэфіцыце G6PD адзначаюцца як зніжаная эфектыўнасць, так і патэнцыйная шкода:

1. Лячэнне можа не даць выніку. Недахоп NADPH можа абмяжоўваць ператварэнне метыленавага сіняга ў яго аднаўленчую форму, у выніку чаго ўзровень метгемаглабіну зніжаецца недастаткова.
2. Акісляльнае пашкоджанне можа ўзмацніцца. Метыленавы сіні сам з'яўляецца акісляльнікам. У ўразлівай клетцы ён можа спрыяць гемолізу і пагаршаць метгемаглабінемію.

Гэтыя наступствы могуць узнікаць адначасова: менш непашкоджаных эрытрацытаў і менш эфектыўны перанос кіслароду ў клетках, якія засталіся. Менавіта таму недастатковы адказ на лячэнне не з'яўляецца падставай самастойна працягваць дадаваць метыленавы сіні.

Чаму добрае самаадчуванне не пацвярджае бяспеку

Паводле MedlinePlus Genetics, многія людзі з дэфіцытам G6PD не маюць сімптомаў і не ведаюць пра яго. Інфекцыі, некаторыя лекі і іншыя фактары акісляльнага стрэсу могуць выявіць гэтую ўразлівасць. Хоць гэты стан звязаны са спадчыннасцю, счэпленай з X-храмасомай, і часцей сустракаецца ў мужчын, у жанчын таксама можа быць клінічна значны дэфіцыт.

Адна важная дэталь эксперыменту ілюструе розніцу паміж станам спакою і стрэсам. У даследаванні Bozzi, Parisi і Strom 1996 года свежаатрыманыя эрытрацыты чалавека з цяжкім дэфіцытам G6PD мелі ўзровень адноўленага глутатыёну, блізкі да ўзроўню ў нармальных клетках. Аднак пасля эксперыментальнага ўздзеяння пераксіду ў клетках з дэфіцытам назіраліся значная страта глутатыёну і парушанае аднаўленне яго ўзроўню ў параўнанні з нармальнымі клеткамі. Гэта былі лабараторныя эксперыменты на клетках крыві, а не выпрабаванне, якое ўсталёўвала бяспечную дозу метыленавага сіняга. Гэты вынік тлумачыць, чаму відавочна нармальны зыходны стан не абавязкова дазваляе прадказаць устойлівасць падчас уздзеяння.

Як скарыстацца гэтай інфармацыяй

Калі ў вас дыягнаставаны дэфіцыт G6PD, паведаміце пра гэта ўрачу або фармацэўту да таго, як будзе разглядацца прымяненне метыленавага сіняга. Рэкамендацыі CPIC адносяць метыленавы сіні да лекаў высокай рызыкі. Апісанне прадаўцом нізкай дозы або папярэдняе прымяненне без ускладненняў не даюць падставы ігнараваць супрацьпаказанне.

Калі ваш статус невядомы, вазьміце на кансультацыю ўсе папярэднія вынікі аналізаў на G6PD і адпаведныя звесткі пра сямейны анамнез. Нядаўні гемоліз або пераліванне крыві могуць паўплываць на інтэрпрэтацыю выніку аналізу актыўнасці ферменту. Лабараторны дапаможнік па аналізе на G6PD тлумачыць гэты аналіз і яго абмежаванні; адзін толькі агульны аналіз крыві не адказвае на тое ж пытанне. Статус G6PD таксама з'яўляецца толькі адной часткай больш шырокай ацэнкі бяспекі метыленавага сіняга.

Пасля ўздзеяння з'яўленне выяўленай слабасці, дыхавіцы, жаўтухі, цёмнай мачы або пачашчанага сэрцабіцця патрабуе хуткай медыцынскай ацэнкі. Цяжкія парушэнні дыхання, боль у грудзях, калапс або спутанасць свядомасці патрабуюць неадкладнай дапамогі. Вазьміце ўпакоўку прадукту або звесткі пра яго, у тым ліку канцэнтрацыю, колькасць і час уздзеяння. Не вызначайце толькі па колеры мачы, ці адбываецца разбурэнне эрытрацытаў.

Калі метгемаглабінемія ўзнікае ў чалавека з дэфіцытам G6PD, выбар лячэння належыць камандзе неадкладнай дапамогі. У рэкамендацыях спецыялістаў разглядаюцца альтэрнатывы, у тым ліку аскарбінавая кіслата і, у цяжкіх выпадках, абменнае пераліванне крыві. Гэта не ўзаемазаменныя хатнія сродкі: аскарбінавая кіслата дзейнічае павольней, а дастаўка кіслароду ў арганізме пацыента, гемоліз і клінічны стан вызначаюць, якая падтрымка патрэбна.