Артыкул
Метыленавы сіні і біпалярнае расстройства: агляд клінічных даследаванняў
Коратка
Метыленавы сіні вывучаюць пры біпалярным расстройстве даўжэй, чым многія мяркуюць: даследаванні пачаліся ў 1970-х гадах, калі навукоўцы шукалі альтэрнатывы літыю і сродкі для дадатковай тэрапіі. Агульная доказная база невялікая: адна адкрытая серыя клінічных выпадкаў, два раннія кантраляваныя даследаванні і адно сучаснае рандомізаванае перакрыжаванае даследаванне. Ва ўсіх іх паслядоўна назіралася паляпшэнне дэпрэсіўных і рэшткавых сімптомаў, калі метыленавы сіні дадавалі да ўжо прызначанага лячэння. Ніводнае даследаванне не паказала антыманіякальнага эфекту і не выявіла выразнага сігналу пераходу ў манію, аднак выбаркі былі занадта малыя, каб канчаткова вырашыць пытанне такога пераходу. Усім, хто ацэньвае гэтае злучэнне, варта разглядаць гэтыя працы як даследаванні дадатковай тэрапіі, а не як доказы для монатэрапіі, і ўлічваць засцярогі адносна ўзаемадзеянняў, перш чым рабіць практычныя высновы.
Чаму біпалярнае расстройства рана прыцягнула ўвагу
Зыходная логіка ніколі не палягала ў тым, што метыленавы сіні выглядаў як звычайны стабілізатар настрою. Паводле структуры ён нагадвае фенатыязіны, і раннія даследчыкі меркавалі, што ён можа аднаўляць ванадат у плазме да менш актыўнай формы, змяняючы актыўнасць натрый-каліевай АТФазы, звязаную з цыклічнымі зменамі настрою. Каб праверыць гэтую канцэпцыю, Нэйлар і калегі лячылі двух пацыентаў з бесперапынным чаргаваннем фаз і назіралі больш працяглыя перыяды эўтыміі, што стала штуршком для ўсіх наступных даследаванняў. Гістарычны агляд Хаўленда пра метыленавы сіні ў псіхіятрыі змяшчае гэтую працу ў кантэкст, прасочваючы шлях злучэння ад папярэдніка фенатыязінаў да эксперыментальнага псіхатропнага сродку.
Пазнейшыя даследаванні механізмаў пераасэнсавалі гэтае абгрунтаванне праз мітахандрыяльную функцыю і акісляльна-аднаўленчы баланс. Сувязь мітахандрыяльнай дысфункцыі з біпалярным расстройствам адзначалася ў сямейных даследаваннях, пасмяротных даследаваннях экспрэсіі генаў і мадэлях на жывёлах, такіх як мыш з мутацыяй POLG1, чый падобны да біпалярнага расстройства фенатып часткова рэагуе на літый. У аглядзе Алды за 2019 год пра метыленавы сіні пры нейрапсіхіятрычных расстройствах сцвярджаецца, што здольнасць злучэння пераносіць электроны ў абыход заблакаваных участкаў ланцуга пераносу электронаў, змяншаючы ўцечку актыўных формаў кіслароду, робіць яго карысным для праверкі гіпотэз аб мітахандрыяльнай мадуляцыі. Асобны агляд метыленавага сіняга як кандыдата ў антыдэпрэсанты дапаўняе карціну механізмаў інгібіраваннем MAO-A, блакадай сінтазы аксіду азоту і гуанілатцыклазы, а таксама супрацьзапаленчымі эфектамі. Аднак механізмы — гэта гіпотэзы. Клінічнае пытанне палягае ў тым, што вымяралі даследаванні і ў якіх умовах.
Даследаванні па чарзе
Серыя выпадкаў Нарсапура і Нэйлара: пацыенты з устойлівасцю да лячэння, адкрытая тэрапія
Першая публікацыя апісвала некантраляваную серыю з 24 пацыентаў з хранічным або цяжкім захворваннем, якім дадаткова прызначалі метыленавы сіні ў колькасці 200 або 300 mg штодня на перыяды ад некалькіх дзён да больш як года. У дзевятнаццаці было біпалярнае (маніякальна-дэпрэсіўнае) захворванне, і ў 14 з гэтых 19 паляпшэнне ацанілі як несумненнае — доля адказу склала 74 працэнты. Трое пацыентаў, чый дыягназ біпалярнага расстройства лічыўся няпэўным, не адказалі на лячэнне.
Гэта варта разглядаць як аснову для гіпотэз, а не як даныя аб эфектыўнасці. Не было рандомізацыі, асляплення ці стандартызаванай шкалы, а інфармацыя пра фонавыя лекі была няпоўнай. Паказчык 74 працэнты ў адкрытай серыі пацыентаў з устойлівасцю да лячэння адлюстроўвае меркаванне назіральніка і адбор удзельнікаў не менш, чым фармакалагічнае дзеянне.
Нэйлар і інш., 1986: двухгадовае перакрыжаванае даследаванне прафілактыкі на фоне літыю
Гэта было найбольш маштабнае з ранніх даследаванняў: двухгадовае падвойнае сляпое рандомізаванае перакрыжаванае даследаванне з удзелам 31 пацыента з біпалярным расстройствам. Кожны ўдзельнік павінен быў атрымліваць 300 mg штодня на працягу аднаго года і 15 mg штодня на працягу другога года, у выпадковым парадку. Доза 15 mg служыла сродкам параўнання, выбраным галоўным чынам таму, што змена колеру мачы не дазваляла захаваць асляпленне з сапраўды неактыўным плацэба. Важна, што кожны ўдзельнік працягваў прымаць літый на працягу ўсяго даследавання, таму ад самага пачатку гэта была дадатковая прафілактычная тэрапія.
Абодва гады завяршылі сямнаццаць з 31 удзельніка. Сярод тых, хто завяршыў даследаванне, дэпрэсіўныя сімптомы былі значна менш цяжкімі ў год прыёму 300 mg, чым у год прыёму 15 mg, тады як цяжкасць маніякальных сімптомаў паміж дозамі не адрознівалася. Паведамлялася, што частата шпіталізацый падчас даследавання была ніжэйшай, чым да яго, хоць пазнейшы агляд Алды адзначае, што гэта датычылася нават перыядаў прыёму 15 mg, што ўскладняе інтэрпрэтацыю. Самі даследчыкі адзначылі слабыя бакі: малую выбарку, выбыццё 45 працэнтаў удзельнікаў, простыя ацэначныя шкалы, сумнеўнае асляпленне і няпэўнасць адносна таго, ці была доза 15 mg фармакалагічна неактыўнай. Апошняя засцярога аказалася прадбачлівай, як апісана ніжэй.
Даследаванне Нэйлара з нізкай дозай пры дэпрэсіі: чаму «плацэба» магло быць актыўным
Наступнае трохтыднёвае падвойнае сляпое параўнанне правярала 15 mg штодня супраць неактыўнага плацэба ў 35 пацыентаў з цяжкім дэпрэсіўным захворваннем і выявіла значную перавагу метыленавага сіняга. Гэта была кагорта з перавагай уніпалярнай дэпрэсіі, а не даследаванне біпалярнага расстройства, таму яно належыць да агульнай доказнай базы па дэпрэсіі, а не да даследаванняў біпалярнага расстройства. Яго значэнне для чытачоў, якія цікавяцца біпалярным расстройствам, — метадалагічнае: доза 15 mg, выкарыстаная для параўнання ў абодвух перакрыжаваных даследаваннях, сама пераўзышла неактыўнае плацэба. Таму любая розніца паміж лячэннямі, вымераная адносна 15 mg, верагодна, заніжае поўную розніцу ў параўнанні з адсутнасцю прэпарату; адначасова гэта азначае, што ніводнае з ранніх даследаванняў не мела групы сапраўднага плацэба.
Алда і інш., 2017: сучаснае перакрыжаванае даследаванне дадатковай тэрапіі
У найбольш строгім на сёння даследаванні 37 дарослых з біпалярным расстройствам I або II тыпу і рэшткавымі сімптомамі былі рандомізаваныя для параўнання метыленавага сіняга ў дозах 195 mg штодня і 15 mg штодня, кожная на працягу 13 тыдняў, паводле перакрыжаванай схемы. Гэта была выразна дадатковая тэрапія: кожны ўдзельнік знаходзіўся на стабільнай тэрапіі ламатрыджынам не менш за тры месяцы і працягваў яе; таксама дазваляліся літый, дывалпраэкс, антыпсіхатычныя сродкі і антыдэпрэсанты ў стабільных дозах. Даследаванне праіндэксавана ў PubMed 27284082. Зыходныя сімптомы былі лёгкімі або ўмеранымі, з сярэднімі баламі па шкале дэпрэсіі Гамільтана каля 7.6 і па шкале Мантгомеры—Асберг каля 12.7.
Вынікі паказалі перавагу 195 mg паводле паказчыкаў дэпрэсіі і трывогі. Сярод удзельнікаў, якія завяршылі даследаванне, памеры эфекту складалі прыблізна 0.71 па шкале дэпрэсіі Гамільтана, 0.80 па шкале Мантгомеры—Асберг і 0.79 па шкале трывогі Гамільтана; кожны быў статыстычна значным. Аналіз усіх 37 пацыентаў з пераносам апошняга назірання наперад даў падобныя значныя вынікі. Балы маніі заставаліся нізкімі і стабільнымі без эфекту лячэння, а набор кагнітыўных тэстаў не паказаў значнай карысці для вербальнай памяці, выканаўчых функцый ці паказчыкаў увагі. Дзесяць удзельнікаў выбылі з прычын, якія ўключалі пагаршэнне біпалярных сімптомаў, трывогу, затрымку вадкасці і адкліканне згоды. Пабочныя эфекты ў асноўным уключалі часовае пячэнне пры мачавыпусканні, страўнікава-кішачныя расстройствы і галаўны боль.
Табліца клінічных даследаванняў: што насамрэч правяралі
| Даследаванне | Дызайн і n | Доза метыленавага сіняга | Спадарожнае лячэнне | Канчатковыя паказчыкі | Асноўны вынік | Абмежаванні |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Нарсапур і Нэйлар, адкрытая серыя | Некантраляваная серыя клінічных выпадкаў, усяго 24 (19 з біпалярным расстройствам) | Ад 200 да 300 mg штодня, ад 3 дзён да 19 месяцаў | Пацыенты з устойлівасцю да лячэння; фонавыя схемы лячэння апісаны няпоўна | Ацэнка паляпшэння клініцыстам | У 14 з 19 пацыентаў з біпалярным расстройствам адзначана паляпшэнне | Адсутнасць кантролю і асляплення, суб'ектыўны канчатковы паказчык, неаднародная экспазіцыя |
| Нэйлар і інш., 1986 | 2-гадовае падвойнае сляпое перакрыжаванае даследаванне, 31 пачаў, 17 завяршылі | 300 mg супраць 15 mg, па адным годзе | Усе ўдзельнікі працягвалі прымаць літый | Ацэнкі сімптомаў дэпрэсіі і маніі, шпіталізацыі | Менш цяжкая дэпрэсія на 300 mg; адсутнасць розніцы ў маніі | Выбыццё 45 працэнтаў, простыя шкалы, парушанае асляпленне, магчымая актыўнасць 15 mg |
| Даследаванне Нэйлара з нізкай дозай | 3-тыднёвае падвойнае сляпое рандомізаванае кантраляванае даследаванне супраць неактыўнага плацэба, n=35, цяжкая дэпрэсія | 15 mg штодня | Фонавыя лекі апісаны недастаткова | Цяжкасць дэпрэсіі | 15 mg пераўзыходзілі плацэба | Не біпалярная кагорта; у праіндэксаванай анатацыі няма колькаснага памеру эфекту |
| Алда і інш., 2017 | 13-тыднёвае падвойнае сляпое перакрыжаванае даследаванне, 37 рандомізаваныя, 27 завяршылі | 195 mg супраць 15 mg | Ламатрыджын ва ўсіх; літый, дывалпраэкс, антыпсіхатычныя сродкі і антыдэпрэсанты дазваляліся пры стабільных дозах | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, кагнітыўныя функцыі | Значнае паляпшэнне дэпрэсіі і трывогі на 195 mg; адсутнасць эфекту на манію ці кагнітыўныя функцыі | Малая выбарка, рэшткавыя (не вострыя) сімптомы, паліфармацыя, эфекты пераносу, магчымая актыўнасць 15 mg |
| Даследаванне Нэйлара пры маніі | Падвойнае сляпое даследаванне маніі, n=18 | Падрабязнасці немагчыма праверыць паводле праіндэксаванай публікацыі | Немагчыма аднавіць з даступнай публікацыі | Сімптомы маніі | Антыманіякальная карысць не прадэманстравана | Публікацыя на дзвюх старонках, няма праіндэксаванай анатацыі, дозу і шкалу немагчыма праверыць |
Сумленная інтэрпрэтацыя агульнай карціны
Нават з улікам абмежаванняў захоўваюцца тры назіранні. Па-першае, кірунак эфекту паслядоўны: дэпрэсіўныя і рэшткавыя сімптомы паляпшаліся пры вышэйшай дозе ў абодвух кантраляваных даследаваннях біпалярнага расстройства, з умеранымі памерамі эфекту ў сучасным даследаванні. Па-другое, нішто ў гэтай літаратуры не падтрымлівае сцвярджэнне пра антыманіякальнае дзеянне. Асобнае даследаванне маніі дало адмоўны вынік, а перакрыжаваныя даследаванні не выявілі розніцы ў маніі; гэта азначае адсутнасць антыманіякальнай эфектыўнасці, а не доказ стабілізацыі настрою на абодвух полюсах. Па-трэцяе, сігналу маніі, якая ўзнікла на фоне лячэння, не было, але гэтае сцвярджэнне мае невялікую вагу. Зыходныя балы маніі былі блізкімі да нуля, а колькасць удзельнікаў, якія атрымлівалі прэпарат, вымяралася дзясяткамі, таму гэтыя даследаванні не маглі выявіць клінічна значную рызыку пераходу. Правільная фармулёўка: сігналу пераходу не назіралася, а не рызыка пераходу была выключана.
Дзве метадалагічныя праблемы заслугоўваюць асаблівай увагі, бо датычацца ўсёй доказнай базы. Асляпленне было прынцыпова парушана ў кожным перакрыжаваным даследаванні, паколькі метыленавы сіні змяняе колер мачы, а нізкую дозу для параўнання выбіралі менавіта для імітацыі гэтага эфекту, лічачы яе неактыўнай. І гэтае дапушчэнне не пацвердзілася: нізкая доза пераўзышла неактыўнае плацэба пры дэпрэсіі, а значыць, асноўныя параўнанні былі параўнаннямі доз паміж дзвюма патэнцыйна актыўнымі схемамі, а не праверкамі прэпарату супраць плацэба. Памеры эфекту, вымераныя такім чынам, цяжка інтэрпрэтаваць, і іх нельга аб'ядноўваць з вынікамі стандартных плацэба-кантраляваных даследаванняў антыдэпрэсантаў.
Тут важна прытрымлівацца межаў разгляду. Гэта даследаванні біпалярнага расстройства з адпаведнымі канчатковымі паказчыкамі, і іх не варта змешваць з доказамі з іншых папуляцый. Чытачам, якіх цікавяць сумежныя тэмы, варта асобна звярнуцца да вынікаў па трывожнасці, даследаванняў кагнітыўных функцый і профілю бяспекі і ўзаемадзеянняў, паколькі ў кожным выпадку адрозніваюцца дызайны даследаванняў і меркаванні адносна рызыкі.
Кантэкст бяспекі пры паліфармацыі ў біпалярным расстройстве
Дзве засцярогі непасрэдна датычацца пацыентаў з біпалярным расстройствам, якім часта прызначаюць сератанінергічныя сродкі. Метыленавы сіні і яго метабаліт Azure B — магутныя зварачальныя інгібітары MAO-A, і сумеснае ўжыванне з SSRIs, SNRIs і іншымі сератанінергічнымі лекамі можа справакаваць сератанінавы сіндром. Амаль усе апублікаваныя выпадкі таксічнасці былі звязаныя з нутравенным увядзеннем метыленавага сіняга, а сучаснае даследаванне біпалярнага расстройства дазваляла антыдэпрэсанты ў 20 з 37 удзельнікаў без сератанінергічных ускладненняў. Аднак гэты невялікі досвед не адмяняе папярэджання пра ўзаемадзеянне, і актуальная інструкцыя да прэпарату для нутравеннага ўвядзення змяшчае папярэджанне ў рамцы на гэты конт. Асобна, дэфіцыт глюкоза-6-фасфатдэгідрагеназы з'яўляецца супрацьпаказаннем, бо метыленавы сіні можа выклікаць гемоліз; сучаснае даследаванне выключала такіх пацыентаў. Усім, хто спалучае гэтыя сродкі, патрэбны нагляд клініцыста: гэта фармакалогія з рэальнымі рызыкамі ўскладненняў, а не бяскрыўднае ўзаемадзеянне дабавак.
Што гэта азначае для пытання ў цэлым
Літаратура пра метыленавы сіні пры біпалярным расстройстве — гэта невялікая сукупнасць даўніх прац з папярэднімі абнадзейлівымі вынікамі і адно годнае сучаснае пілотнае даследаванне. Сумленнае падсумаванне такое: дадатковы прыём метыленавага сіняга ў колькасці прыблізна ад 195 да 300 mg штодня неаднаразова палягчаў дэпрэсіўныя і рэшткавыя сімптомы ў малых выбарках, адзін раз паказаў сігнал паляпшэння трывогі, не паказаў карысці для кагнітыўных функцый, не паказаў антыманіякальнага эфекту і не выявіў сігналу пераходу ў манію, які гэтыя памеры выбарак маглі б вызначыць. Буйных даследаванняў з сапраўдным плацэба-кантролем, папуляцыямі з вострай біпалярнай дэпрэсіяй, загадзя вызначаным маніторынгам пераходу ў манію і належнымі працэдурамі асляплення не праводзілася. Пакуль іх няма, метыленавы сіні застаецца ў гэтым кантэксце даследчым дадатковым сродкам: дастаткова цікавым для далейшага вывучэння, але з занадта слабай доказнай базай для высноў.